GRUPO OTIMISMO DE APOIO A PORTADORES DE HEPATITE C
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09/02/2001
A Fibrose e reversível ?
Matéria publicada no The New England Journal of Medicine -- February 8, 2001 -- Vol. 344, No. 6
A Cirrose deriva de uma inflamação crônica e progressiva d fígado que acaba formando cicatrizes y nódulos.
Geralmente se ha considerado que a fibrose e irreversível. Esta crença se estabeleceu faz mais de médio século, quando o diagnóstico das cirroses era clinicamente feito em base às sinais da doença mais adiantada, como a ascite, as varizes do esôfago, a icterícia, e a encefalopatia. Estes sintomas continuam indicando um prognostico ruim e ainda são usados para classificar a severidade da doença avançada em pacientes que estão esperando um transplante de fígado.
O ponto em que a cirroses ou a fibroses extensa passa a ser irreversível ainda não esta perfeitamente definido. As cirroses se diagnosticam agora muito mais freqüentemente em uma fase precoce, por diferentes métodos de biopsias. Em muitos casos, os pacientes com cirroses são assintomáticos, com resultados normais no exame físico, e o problema se descobre inicialmente devido as transaminases elevadas o a resultados positivos nos testes para as hepatites B ou C. Os progressos no tratamento médico da doença conseguiram um aumento muito benéfico para os pacientes com dano histológico avançado, inclusive a cirroses. Ainda, casos de fibroses e inclusive as cirroses iniciais parecem regredir com o tratamento.
Neste número do Jornal, Hammel e outros profissionais descrevem um grupo de pacientes com fibroses avançada que sofria descompressão quirúrgica de um sistema biliar obstruído. Os resultados obtidos nas biopsias antes e depois da cirurgia foram comparados. Em alguns pacientes, a fibroses regrediu significativamente depois da descompressão. Estes resultados são importantes porque a historia natural de câmbios histológicos nunca foi bem descrita apos a descompressão biliar nos pacientes. A implicação deste estudo é que a fibrose causada pela obstrução biliar é reversível em alguns casos.
O estudo não inclui um grupo definido. Descreve somente um número pequeno de pacientes selecionados de um grupo maior que sofria a descompressão biliar por pancreatitis crônico e estenoses do conduto da bílis comum. Pode assim existir algum prejuízo na seleção. Porém, um prejuízo sistemático parece improvável, já que os pacientes tinham pancreatitis crônico que tinha piorado, requerendo a cirurgia.
Outra preocupação e a possibilidade que os câmbios poderiam ser considerados pela variação dos fragmentos observados na biopsia. Apesar desta possibilidade não poder ser completamente excluída, 19 dos 22 espécimes eram espécimes grandes do terceiro segmento do lóbulo esquerdo do fígado, retirados com visão direta no momento da cirurgia.
Apesar destas limitações, a melhora observada nas fibroses depois de que a descompressão biliar informada por Hammel, adiciona outro exemplo na crescente lista de doenças com dano hepático avançado, em que as intervenções específicas estão associadas com a melhora histológica, inclusive a regressão das fibroses. Estas observações se apóiam ainda em modelos com animais que mostraram, também, que a fibroses extensa es reversível.
Os informes de regressão das fibroses avançada nos humanos tem em comum a eliminação da causa da doença que originou o problema ou a aplicação de um tratamento eficaz. Os exemplos são muitos e incluem a abstinência do álcool, a inversão cirúrgica do desvio do jejunoileal, a terapia com imunossupressores para a hepatite autoimune, o tratamento em longo prazo com lamivudine para a hepatite B, o tratamento da hepatite C e a hepatite D com o interferon, e o tratamento de cirroses biliares primarias.
Como o estudo de Hammel, os outros estudos também incluíram números pequenos de pacientes. Há também que considerar a possibilidade que os câmbios observados podem ser atribuídos a variações na biopsia. Porém, dois itens nestes estudos evidenciam sua validez.
Primeiro, a regressão histológica das fibroses normalmente foi acompanhada por uma melhora clínica e bioquímica, inclusive com uma diminuição da fibrogenesis hepática (aqueles que não requerem uma biopsia) em alguns estudos.
Segundo, nos grandes ensaios controlados de tratamento com interferon e ribavirina para o tratamento da hepatite C e no tratamento com lamivudine para a hepatite B, a fibroses diminuiu nos pacientes que receberam estes tratamentos.
Durante os últimos 15 anos, um progresso substancial foi conseguido para entender melhor a regeneração celular e molecular das fibroses hepática. Este conhecimento mantém uma explicação racional sobre a reversibilidade potencial do processo. Está claro que a acumulação extracelular, o cicatriz, nas doenças do fígado com fibroses não e uma coisa estática ou um evento unidirecional senão que estamos em um processo dinâmico e regular que é dócil à intervenção. A ativação de células d stellate hepáticas (anteriormente conhecidas como as células de Ito) e o evento central na fibrose hepática. Em todas as formas de lesão avançada, estas células sofrem, uma conversão de células imóveis que acumulam a vitamina A para células que são contrácteis, proliferativas e fibrogenicas.
Estas crescentes evidencias clínicas e científicas sugerem que a fibroses extensa o a cirroses nos pacientes com a função hepática conservada, no devem ser considerados como não tratáveis. As terapias atuais e futuras têm o potencial de prevenir a progressão da doença e reprimir os mecanismos endógenos que levam a degradação das células, com a conseqüente regressão da fibrose.
Vários problemas ainda são uma incógnita. A fibroses não progride com a mesma velocidade em todos os pacientes, e as respostas ao tratamento são muito diferentes. Por conseqüente, novos estudos são necessários para identificar os fatores específicos da doença que são associados para uma progressão mais lenta da fibrose e uma resposta favorável ao tratamento. Também, devem se analisar as possíveis estratégias durante o tratamento desenvolvido para inverter a fibroses criticamente.
A terapia em largo prazo com o interferon pode melhorar a fibroses nos pacientes com hepatite C crônica, inclusive quando o tratamento não responde e não negativa o vírus. Somente esta descoberta pode justificar o uso do interferon em largo prazo, em determinadas circunstancias, nos pacientes sem resposta virológica ao tratamento. O informe de Hammel deve estimular outros estudos para desenvolver novos tratamentos para os pacientes com fibroses extensa ou cirroses.
Peter A.L. Bonis, M.D.
Tufts-New England Medical Center
Scott L. Friedman, M.D.
Mount Sinai Medical Center
Marshall M. Kaplan, M.D.
Tufts-New England Medical Center
GRUPO OPTIMISMO DE AYUDA A PORTADORES DE HEPATITIS C
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09/02/2001
¿La Fibrosis es reversible?
Matéria publicada no The New England Journal of Medicine -- February 8, 2001 -- Vol. 344, No. 6
La cirrosis deriva de una inflamación crónica y progresiva del hígado que acaba formando cicatrices y nódulos.
Generalmente se ha considerado que la fibrosis es irreversible. Esta creencia se estableció hace mas de medio siglo, cuando el diagnóstico de cirrosis era clínicamente hecho en base a las señales de la enfermedad mas avanzada, como el ascite, las varices del esófago, la ictericia, y la encefalopatia. Estos rasgos continúan indicando un pronostico malo y todavía se usan para clasificar la severidad de la enfermedad avanzada en pacientes que están esperando el trasplante del hígado.
El punto en que la cirrosis o la fibrosis extensa se pone irreversible no se ha definido bien. Se diagnostican ahora mas frecuentemente las cirrosis en una fase temprana por métodos diferentes de biopsias. En muchos casos, los pacientes con las cirrosis son asimtomaticos, con los resultados normales en el examen físico, y el desorden se descubre inicialmente debido a las transaminasas elevadas o a resultados positivos en las pruebas para las hepatitis B o C. Los adelantos en el tratamiento médico de la enfermedad han conseguido un aumento beneficioso para los pacientes con daños histologicos avanzados, incluso la cirrosis. Además, casos de fibrosis e incluso las cirrosis iniciales han parecido retroceder con el tratamiento.
En este numero del Periódico, Hammel e otros. describen un grupo de pacientes con fibrosis avanzada que sufría descompresión quirúrgica de un sistema biliar obstruido. Los resultados obtenidos en las biopsias antes y después de la cirugía fueron comparados. En algunos pacientes, la fibrosis retrocedió significativamente después de la descompresión. Estos resultados son importantes porque la historia natural de cambios histologicos no se ha descrito bien después de la descompresión biliar en los pacientes. La implicación de este estudio es que la fibrosis causada por la obstrucción biliar es reversible en algunos casos.
El estudio no incluyó un grupo definido. Describe sólo un número pequeño de pacientes que fueron seleccionados de un grupo más grande que sufría la descompresión biliar por el pancreatitis crónico y estenosis del conducto de la bilis común. Puede así haber habido algún prejuicio de la selección. Sin embargo, un prejuicio sistemático parece improbable, desde que los pacientes tenían pancreatitis crónico subyacente que había empeorado, requiriendo la cirugía.
Otra preocupación es la posibilidad que los cambios podrían considerarse para por la variación de los fragmentos observados en la biopsia. Aunque esta posibilidad no puede ser completamente excluida, 19 de los 22 especimes eran espécimenes grandes del tercer segmento del lóbulo izquierdo del hígado bajo la visión directa en el momento de cirugía.
A pesar de estas limitaciones, la mejora clara en la fibrosis después de que la descompresión biliar informada por Hammel et al. agrega otro ejemplo a la lista creciente de enfermedades avanzadas en que las intervenciones específicas han sido asociadas con la mejora del histologico, incluso la regresión de fibrosis. Estas observaciones se apoyan más allá por modelos con animales que han mostrado incluso que la fibrosis extensa es reversible.
Los informes de reversión de la fibrosis avanzada en los humanos tienen en común la eliminación de la causa de la enfermedad que le dio origen o la aplicación de un tratamiento eficaz. Los ejemplos son muchos e incluyen la abstinencia del alcohol, la inversión quirúrgica de desviación del jejunoileal, la terapia con immunosupresores para la hepatitis autoimmune, el tratamiento a largo plazo con el lamivudine para la hepatitis B, el tratamiento de la hepatitis C y la hepatitis D con el interferon, y el tratamiento de cirrosis biliares primarias.
Como el estudio de Hammel et al., los otros estudios incluyeron sólo números pequeños de pacientes. Hay además, que considerar la posibilidad que los cambios observados sólo sean debidos a la variación en la biopsia. Sin embargo, dos líneas de los estudios evidencian su validez.
Primero, la regresión histologica de la fibrosis normalmente fue acompañada por una mejora clínica y bioquímica, incluso una disminución de la fibrogenesis hepática (aquéllos que no requieren una biopsia) en algunos estudios.
Segundo, en los grandes ensayos controlados de tratamiento con interferon y ribavirina para el tratamiento de hepatitis C y de tratamiento con lamivudine para la hepatitis B, la fibrosis disminuyó en los pacientes que recibieron estos tratamientos.
Durante los últimos 15 años, un progreso sustancial fue hecho para entender mejor la regeneración celular y molecular de la fibrosis hepática. Este conocimiento sostiene una explicación racional a la reversibilidad potencial del proceso. Está claro que la acumulación extracellular, o cicatriz, en las enfermedades del hígado con fibrosis no es una cosa estática o un evento unidireccional sino que están en un proceso dinámico y regular que es dócil a la intervención. La activación de células del stellate hepáticas (anteriormente conocidas como las células de Ito) es el evento central en la fibrosis hepática. En todas las formas de lesión avanzada, estas células del sufren una conversión de células inmóviles que acumulan la vitamina A para células que son contráctiles, proliferativas, y fibrogenicas.
Estas crecientes evidencias clínicas y científicas sugieren que la fibrosis extensa o la cirrosis en los pacientes con la función hepática conservada ya no deban ser considerados como no tratables. Las terapias actuales y futuras tienen el potencial de prevenir la progresión de enfermedad y reprimir los mecanismos endógenos que llevan a la degradación de las células con la consecuente regresión de la fibrosis.
Varios problemas siguen siendo una incógnita. La fibrosis no se desarrolla con la misma proporción en todos los pacientes, y las contestaciones al tratamiento varían. Por consiguiente, estudios son necesarios para identificar a los factores específicos de la enfermedad que son asociados para una progresión más lenta de la fibrosis y una contestación favorable al tratamiento. Además, deben analizarse los posibles papeles de estrategias del tratamiento diseñados para invertir la fibrosis críticamente. La terapia a largo plazo con el interferon puede mejorar la fibrosis en los pacientes con la hepatitis C crónica, incluso en la ausencia de una contestación al tratamiento. Este hallazgo podría justificar el uso del interferon a largo plazo, bajo ciertas circunstancias, en los pacientes sin respuesta virologica al tratamiento. El informe de Hammel et al. debe estimular los esfuerzos para desarrollar nuevos tratamientos para los pacientes con fibrosis extensa o cirrosis.
Peter A.L. Bonis, M.D.
Tufts-New England Medical Center
Scott L. Friedman, M.D.
Mount Sinai Medical Center
Marshall M. Kaplan, M.D.
Tufts-New England Medical Center