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HEPATITE B - ATUALIZAÇÃO DO CONHECIMENTO - JANEIRO DE 2007

03/01/2007

Recopilação realizada por Carlos Varaldo

É muito difícil explicar o que é a hepatite B, sua progressão e tratamento. Provavelmente muitos fiquem confusos ao ler o presente artigo, mas a hepatite B e altamente complexa e difícil de interpretar, muito diferente a hepatite C. Comparar as hepatites B e C seria o mesmo que querer comparar baleias com cavalos, ambos são mamíferos, mas são dois animais totalmente diferentes. As hepatites B e C têm em comum a inflamação do fígado, mas elas são vírus diferentes, com formas de contaminação, progressão, prognostico e tratamento totalmente diferentes.

A hepatite B foi descoberta 42 anos atrás, em 1965 e passadas mais de quatro décadas ainda possui muitas incógnitas para a ciência. Foi possível se desenvolver uma vacina efetiva, mas até o momento não se pode afirmar que os medicamentos disponíveis consigam a cura da doença.

O futuro e promissor com novos medicamentos aparecendo nos últimos dois anos e muitos outros serão colocados no mercado nos próximos cinco anos. Até pouco tempo só se dispunha do interferon alfa e da lamividina, mas ultimamente foram autorizados o adefovir, o entecavir, o interferon peguilado e a telbivudina. Outros 19 medicamentos já se encontram nas fases 2-b ou 3 das pesquisas, devendo chegar ao mercado nos próximos anos.

Neste artigo tentarei resumir com palavras que sejam fáceis de entender pela população um roteiro básico sobre a hepatite B, devendo lembrar que a medicina não e uma ciência exata, que não existe uma "receita de bolo" que possa servir a todos os pacientes. Serão informações gerais que os médicos utilizam como guia na sua conduta diagnostica e de tratamento, traçando então a melhor estratégia para cada caso especifico.

O diagnostico e o tratamento da hepatite B e um assunto muito mais complexo que o da hepatite C. Muitas são as variáveis com as quais o médico poderá se deparar ante um paciente, devendo cada caso ser estudado e avaliado de forma única, pessoal. Ante as inúmeras variáveis e a complexidade de interpretação dos exames o portador de hepatite B como a melhor das alternativas será procurar ser atendido por um bom especialista e seguir com rigor seus conselhos.

Se na hepatite C os melhores médicos para seu tratamento são os clínicos gerais e os gastroenterologistas que se especializaram em hepatologia, considero que os melhores médicos para tratar um paciente infectado com hepatite B sejam os infectologistas já que a hepatite B é muito similar a AIDS na forma de transmissão, tratamento e acompanhamento, inclusive muitos medicamentos para AIDS são utilizados no tratamento da hepatite B.

As informações constantes neste artigo se constituem numa simples guia geral, não necessariamente regras a serem seguidas obrigatoriamente. As informações fornecidas não são de uso médico, não podem servir como automedicação nem podem substituir o médico.



1 - MAGNITUDE DO PROBLEMA

A hepatite B atinge em todo o mundo na sua forma crônica 350 milhões de pessoas, a maioria nos países asiáticos, sendo estimado que no Brasil existam dois milhões de doentes. A maioria dos infectados ainda não foram identificados e não recebem tratamento ou cuidados, motivos pelos quais a Organização Mundial da Saúde estima que por causa da cirrose ou câncer provocado pela hepatite B morram anualmente um milhão de pessoas.

As formas de transmissão da hepatite B são as mesmas que a da AIDS. A maior fonte de contaminação é a transmissão sexual. Na relação sexual a hepatite B e cem vezes mais fácil de ser transmitida que a AIDS.

Existem vacinas para prevenir a hepatite B, motivo pelo qual é inconcebível que o número de infectados esteja aumentando. A vacinação e obrigatória nas crianças, nas primeiras horas após o parto. A aplicação da vacina no momento do nascimento não somente protege a criança de uma futura infecção, como evita ser contaminada pela mãe caso esta seja portadora de hepatite B.


2 - DEFINIÇÕES

Diversas fases e situações são apresentadas na infecção da hepatite B, motivo pelo qual o diagnostico correto só pode ser realizado por médicos especialistas no tratamento da doença.

A exemplo meramente ilustrativo segue um resumo de algumas definições que podem acontecer na hepatite B:

Hepatite B Crônica: É a doença que persiste no organismo por mais de seis meses após a infecção. A hepatite B Crônica pode ser HbeAg-positiva ou HbeAg-negativa.

Portador inativo HbsAg: É a infecção persistente da hepatite B em pacientes que não apresentam uma atividade necro-inflamatória significativa no fígado.

Recuperação com imunidade (Hepatite B curada): São os pacientes que foram infectados com a hepatite B, mas não apresentam nos exames evidencia de ter a infecção viral ativa, sem danos no fígado e resultados normais dos exames de sangue.

Exacerbação aguda ou "flare" da hepatite B: é quando as transaminases se elevam de forma intermitente em mais de 10 exames por acima de duas vezes o nível máximo.

Reativação da hepatite B: É quando em pacientes HbsAg inativos ou pacientes catalogados como recuperados passam a apresentar atividade necro-inflamatória evidente.

"Clearance" do HbeAg: É quando um paciente com resultado HbeAg-positivo passa a não apresentar este marcador nos novos exames.

Soroconversão do HbeAg: É quando os pacientes com resultado HbeAg-positivo e ANTI-HBe-negativo perdem o HbeAg e passam a apresentar o ANTI-HBe em forma conjunta com a diminuição da carga viral medida pelo HBV DNA por abaixo das 20.000 UI/ml.

Reversão do HbeAg: É quando reaparece o HbeAg em um paciente que era HbeAg-negativo e ANTI-HBe-positivo.


3 - DETECÇÃO

A detecção da hepatite B apresenta algumas complicações por apresentar vários resultados relacionados com anticorpos e antígenos do vírus podendo provocar erros na interpretação nos médicos que não estão familiarizados com a doença. O hemograma ou os resultados de transaminases não são específicos para o seu diagnostico. A hepatite B e diagnosticada com a realização de uma serie de exames específicos de sangue os quais devem ser comparados entre eles para se diagnosticar corretamente a doença.

Os mais utilizados, por sua importância, são:

- Anti-HBV, é o exame mais simples para se detectar os anticorpos da hepatite B. Este exame somente mostra que o individuo teve contato com o vírus da hepatite B não conseguindo mostrar se o mesmo ainda se encontra infectado ou se estamos perante uma infecção passada, curada espontaneamente.

- ANTI-HBs, que representa os anticorpos do antígeno de superfície, indicando recuperação de uma infecção ou imunidade para a hepatite B.

- HbeAg, o qual e o antígeno do envelope do vírus e se positivo indica replicação ativa da infecção.

- ANTI-HBe, que são os anticorpos contra o antígeno do envelope do vírus e indicam ausência de replicação.

- ANTI-HBc, que são os anticorpos contra o antígeno do "core", estando divididos em dois tipos. O ANTI-HBc IgG que tanto pode indicar infecção presente ou passada e, o ANTI-HBc IgM que indica infecção aguda (recente) ou uma exacerbação (flare) de uma hepatite crônica.

- HBV DNA do vírus da hepatite B é o exame mais especifico que existe. Lamentavelmente é um exame caro e difícil de ser realizado gratuitamente na rede pública. É empregado como teste confirmatório para se determinar se a infecção se encontra ativa ou inativa e para acompanhar o tratamento a critério médico, conforme o caso do paciente.

A grande maioria dos infectados não apresenta qualquer sintoma. O hemograma não mostra a doença. Somente quando passa a existir um considerável dano no fígado e que podem aparecer alguns sintomas, sendo o mais característico a fadiga, relatada pela maioria dos infectados, porém, por ser um sintoma pouco especifico raramente e associado a algum problema hepático. Alterações no hemograma somente aparecem quando o dano hepático passa a ser elevado.

Neste momento existe uma única recomendação que todos os positivos devem receber: A proibição da ingestão de bebidas alcoólicas. O álcool e o melhor aliado do vírus na destruição do fígado!


4 - DIAGNOSTICO

Após a detecção e necessário que o médico realize o correto diagnostico do estagio da doença para o qual ira realizar um exame clinico completo e solicitar uma longa serie de exames para estabelecer a severidade da doença. Somente com a realização destes exames é que será possível se encontrar a melhor estratégia terapêutica para cada paciente em particular.

Os principais exames para se determinar o estagio da doença serão o controle das transaminases (este exame será solicitado diversas vezes para se realizar a media dos resultados e evitar distorções na sua avaliação), também será medida a bilirrubina, a albumina, o tempo de Protrombina (mede a coagulação do sangue e em geral o resultado e apresentado pelas letras INR), a quantidade de plaquetas e finalmente uma biopsia do fígado, único exame que mostra realmente qual é o estado real do fígado. Outros exames como a alfa feto proteína (marcador de câncer hepático), inclusive de imagens, também poderão ser solicitados pelo médico para obter um resultado final.

Ainda será conveniente se solicitar testes para HIV/AIDS, hepatites A, C e D. Em caso de não possuir anticorpos para hepatite A deve ser recomendada vacinação. Serão ainda solicitados exames para determinar o HbeAg, o ANTI-HBe e o HBV DNA (carga viral) para se avaliar a replicação viral. Existindo possibilidade na realização deve ser solicitada a genotipagem do vírus da hepatite B.

De posse desses resultados o médico terá condições de conhecer o estagio da doença, a progressão da mesma e a necessidade, ou não, de iniciar o tratamento. Mas para poder indicar o tratamento novos exames serão solicitados, objetivando se saber se o paciente em particular não apresenta contra-indicações aos medicamentos que serão empregados.

Uma recomendação obrigatória de todos os casos diagnosticados e a vacinação contra a hepatite B de todo seu circulo familiar e parceiros sexuais se informando as vias de transmissão e das formas de prevenção, ressaltando que a transmissão sexual da hepatite B e uma via muito rápida de contagio, sendo considerada até cem vezes superior a transmissão da AIDS.

O médico mediante a interpretação dos exames poderá determinar a fase da doença:

Fase imuno tolerante na hepatite B: É quando o HbsAg se encontra positivo há mais de seis meses, o HBV DNA se encontra acima das 20.000 UI/ml, as transaminases são sempre em níveis normais e a biopsia não mostra um dano hepático muito significante.

Hepatite B Crônica: É quando o HbsAg se encontra positivo há mais de seis meses, o HBV DNA se encontra acima das 20.000 UI/ml, as transaminases apresentam resultados constantes ou intermitentes em níveis elevados, e a biopsia mostra a existência de uma hepatite crônica (a biopsia pode ser dispensada para este diagnostico).

Portador Inativo HbsAg: É quando o HbsAg se encontra positivo há mais de seis meses, o HbeAg se encontra negativo, o ANTI-HBe se encontra positivo, o HBV DNA se encontra acima das 20.000 UI/ml, as transaminases são sempre em níveis normais e a biopsia não mostra um dano hepático muito significante (a biopsia pode ser dispensada para este diagnostico).

Recuperação com imunidade (Hepatite B curada)
: É quando existe um histórico clínico conhecido de um paciente com hepatite B aguda ou crônica e os exames apresentam resultados positivos para o ANTI-HBc, com ou sem ANTI-HBs. O HbsAg é negativo, o HBV DNA e indetectável e as transaminases se encontram em níveis normais.


5 - QUEM DEVE SER TRATADO?

A decisão sobre o tratamento deve ser individual para cada paciente, não podendo se aplicar a mesma formula para todos os infectados. O objetivo do tratamento da hepatite B e eliminar a carga viral de forma sustentada, resultando na normalização das transaminases e, acabar com a necro-inflamação do fígado melhorando o dano hepático.

Será levado em consideração o paciente ser HBeAg-positivo ou HBeAg-negativo, se já recebeu algum tratamento anteriormente, se é resistentes a um tratamento anterior com medicamentos de uso oral (nucleosídeos/nucleotídeos), e se apresenta doença hepática em estágio inicial ou avançado.

Pacientes HBeAg-positivos com doença compensada podem receber indicação de tratamento por tempo determinado utilizando o interferon peguilado alfa 2-a enquanto a maioria dos pacientes HbeAG-negativos receberá indicação de tratamento por tempo maior com medicamentos orais (nucleosídeos/nucleotídeos) com o objetivo de se alcançar a remissão sustentada.

O tratamento da hepatite B teve inicio em 1980 com a utilização do interferon alfa (convencional). Posteriormente foi introduzida a lamivudina, o primeiro dos medicamentos orais chamados de análogos nucleosídeos/nucleotídeos. Somente em 2005 e que começam a aparecer novas opções de tratamento, aparecendo o adefovir, o interferon peguilado alfa 2-a, o entecavir e a telbivudina. O aparecimento desta variedade de medicamentos esta provocando uma revisão dos conceitos de tratamento. Se antes a indicação de tratamento era para os pacientes com elevado dano hepático hoje a tendência e tratar todos os pacientes infectados ativamente, independente de apresentarem danos no fígado.


6 - TRATAMENTO

O ideal seria que todos os pacientes com hepatite B fossem tratados. Alguns consideram que como a eficácia dos medicamentos atualmente em uso raramente alcançam a erradicação do vírus, e ante a possibilidade de uma evolução muito lenta no dano ao fígado seria razoável não realizar o tratamento nos casos com poucos danos no fígado.

Por outro lado, como a velocidade de progressão do dano hepático não pode ser prevista pelos níveis das transaminases ou a carga viral seria conveniente sempre se realizar uma biopsia para determinar o estagio da doença e assim se poder tomar a melhor estratégia para determinado paciente.

O objetivo principal do tratamento da hepatite B e eliminar de forma definitiva a replicação do vírus, eliminar sua reprodução e com isto se evitar que a longo prazo o paciente possa evoluir para a cirrose, alem de prever complicações decorrentes da doença, como o câncer no fígado. A negativação sustentada dos marcadores de replicação viral ativa (HBeAg e carga viral baixa) resulta em remissão clínica, bioquímica (resultados normais nos exames de sangue) e histológica (estado do fígado). Para pacientes cirróticos, o desaparecimento do HBeAg, tanto induzido pelo tratamento quanto espontaneamente, se associa a diminuição no risco de descompensação e melhora da sobrevida.

Quando o objetivo principal não é conseguido o tratamento busca diminuir a quantidade de vírus no organismo (menor replicação) a normalização das transaminases e a redução da necro-inflamação do fígado e da fibrose, tanto durante o tratamento como por anos seguidos após a sua interrupção.

O único tratamento com um tempo pré-determinado de finalização e com a utilização do interferon durante 12 meses. Porém, a cura é obtida por pouco mais de 1/3 dos pacientes e o restante deverá ser retratado com os medicamentos orais.

Ao se utilizar medicamentos orais (nucleosídeos/nucleotídeos) não se pode determinar a sua duração e em alguns casos poderá ser um tratamento por longo período de tempo. Em muitos casos os medicamentos orais podem criar resistência do vírus ao medicamento, obrigando o médico a receitar um outro medicamento ou a realizar a combinação de dois deles.

A escolha do nucleosídeo/nucleotídeo oral será baseada na segurança, potencia, baixa resistência e custo do medicamento. Todos os quatro medicamentos de uso oral já aprovados devem ser considerados como opção, inclusive a velha lamividina. Medicamentos mais recentes como o entecavir apresentam alta potencia antiviral e cria pouca resistência ao vírus, mas a sua eficácia em termos de soroconversão não parece ser superior aos outros medicamentos.


7 - MEDICAMENTOS DISPONÍVEIS

O interferon alfa (convencional) e o interferon peguilado alfa 2-a possuem atividade antiviral e imunomoduladora sendo utilizados no tratamento da hepatite B sejam eles HBeAg-positivos e HBeAg-negativos. Nos pacientes HBeAg-positivos a perda do HbeAg e a soroconversão utilizando o interferon pode ser alcançada com 12 meses de tratamento.

Nos pacientes HBeAg-negativos e recomendado o uso do interferon peguilado alfa 2-a por 12 meses conseguindo obter uma resposta sustentada superior que se fossem utilizados pelo mesmo período medicamentos orais.

Não existem estudos comparativos entre o interferon alfa (convencional) e o interferon peguilado alfa 2-a que possam indicar qual e superior em cada caso especifico.

A lamivudina é utilizada desde inicio da década de 90. Deve ser utilizada por longos períodos e no caso de pacientes HbeAg-negativos e comum aparecerem recaídas após a interrupção do tratamento. Com o tempo de uso aumentam as possibilidades de resistência do vírus quase sempre associadas a um aumento da carga viral e dos níveis das transaminases, acarretando uma deterioração do fígado podendo resultar em descompensação, insuficiência hepática, cirroses e até a morte do paciente. Entretanto, 35% dos pacientes tratados com lamivudina mantêm a remissão bioquímica e virológica durante o tratamento mesmo após 5 anos de tratamento contínuo, e apresentam benefícios de longa duração.

O adefovir, outro medicamento de uso oral, consegue nos pacientes HbeAg-positivos a soroconversão do HBeAg em 12% dos casos no primeiro ano de tratamento e em 29% e 43% no segundo e terceiro ano, respectivamente, com mínima resistência do vírus. Em pacientes HBeAg-negativos o tratamento com adefovir durante 48 semanas produz a normalização dos níveis das transaminases em 72% dos pacientes.

A principal vantagem do adefovir em relação a lamivudina é a baixa resistência viral que ele apresenta. Pacientes que apresentam resistência a lamivudina devem receber orientação para utilizar o adefovir, em monoterapia ou na combinação dos dois medicamentos.

O entecavir foi o terceiro medicamento oral aprovado para tratamento da hepatite B. Ele demonstrou ser mais eficaz que a lamivudine quando utilizado por um período de 24 meses, mas ainda não existem dados de seu uso por períodos maiores. Comparado com a lamivudina o entecavir consegue uma maior diminuição da carga viral, uma maior normalização das transaminases e uma melhora maior no estado do fígado, mas a taxa de soroconversão do HbeAg não apresentou maior diferença.

Em relação a telvivudina os dados de um estudo que acompanhou 1.367 pacientes durante dois anos mostram que o tratamento com telvibudina proporcionou reduções superiores na carga viral, chegando a níveis não-detectáveis, quando comparado à lamivudina (56% vs. 39% de pacientes HBeAg-positivos, e em 82% vs. 57% de pacientes HBeAg-negativos).


7 - EFEITOS ADVERSOS E COLATERAIS

O tratamento pode apresentar efeitos adversos e colaterais. O mais comum quando utilizado o interferon é uma espécie de sintoma gripal permanente. Irritabilidade e depressão também são comuns.

No tratamento com os medicamentos orais os efeitos colaterais são de pouca significância.


8 - ACOMPANHANDO DO TRATAMENTO

Cada paciente terá um acompanhamento diferenciado a ser indicado pelo médico em função da fase da doença e do tratamento. Seguir rigorosamente os conselhos do médico, evitar totalmente qualquer bebida que contenha álcool e tomar de maneira regular os medicamentos prescritos pelo médico permitirá desfrutar de melhor saúde. A aderência ao tratamento, sem interrupções e respeitando até os horários da ingestão dos medicamentos e de fundamental importância no tratamento da hepatite B.


9 - GRUPOS ESPECIAIS DE PACIENTES

CO-INFECÇÃO DA HEPATITE B COM A HEPATITE D (DELTA)

O vírus da hepatite D, chamado de DELTA ou de HDV é um vírus que requer a presença da infecção pela hepatite B para sobreviver. A forma de transmissão da hepatite D e exatamente igual à da hepatite B. Indivíduos com hepatites B e D na sua forma crônica quase sempre irão desenvolver cirrose de forma acelerada.

CO-INFECÇÃO DA HEPATITE B COM A HEPATITE C

É estimado que aproximadamente 2% a 10% dos portadores de hepatite B estão co-infectados também com a hepatite C. É a chamada co-infecção HBV/HCV sendo comum entre os usuários de drogas. O tratamento destes pacientes deve ser dirigido para a infecção dominante.

Pacientes com alta carga viral do vírus B geralmente apresentam baixos níveis virais do vírus C e aqueles que apresentam uma alta carga viral do vírus C em geral possuem baixos níveis do vírus B.

CO-INFECÇÃO DA HEPATITE B COM O HIV/AIDS

Os vírus da hepatite B e o do HIV/AIDS são transmitidos praticamente da mesma forma. Estima-se que aproximadamente 10% dos indivíduos HIV positivos estejam infetados com a hepatite B na forma crônica, com resultado positivo no teste HBsAg. Algumas das drogas utilizadas no coquetel para tratamento do HIV/AIDS também são utilizadas no tratamento da hepatite B, como a lamivudine e o tenofovir.


10 - FINALIZANDO

Tudo é muito complicado na hepatite B. Meu conselho e que os portadores procurem um médico especialista (veja a relação na seção ONDE TRATAR da nossa página na internet) e seguir corretamente os cuidados que serão determinados.

Carlos Varaldo
www.hepato.com
hepato@hepato.com


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