Hepatite B - Editorial do New England Journal of Medicine
Segue a tradução literal do Editorial do New England Journal of Medicine do ultimo dia 9 de março. Nele o Dr. Jay H. Hoofnagle faz um resumo sobre a hepatite B mostrando que a hepatite B e uma doença evitável com o uso da vacina e, que agora com o licenciamento de novas drogas ela é tratável, coisa que até muito pouco tempo atrás era impossível.
Não farei comentários sobre a opinião do Editorial já que na hepatite B ainda são muitas as controvérsias, mas por se tratar de um texto leve, fácil de entender até pelos pacientes e no qual cita e faz referencias a muitos estudos sobre a doença e os diferentes tratamentos, achei por bem o traduzir e o disponibilizar para todos os associados do Grupo Otimismo.
Neste editorial o Dr. Jay H. Hoofnagle fala dos diversos tratamentos disponíveis, mostra as diferenças que existem, mas principalmente alerta para alguns cuidados que devem ser tomados antes de decidir qual deles utilizar.
Deve ser lido com calma, sem emoção para poder entender as entrelinhas.
Carlos Varaldo
Grupo Otimismo
Hepatite B - Evitável e Agora Tratável
Por Dr. Jay H. Hoofnagle - New England Journal of Medicine - 354;10 march 9, 2006
A infecção crônica com o vírus da hepatite B (HBV) e responsável por um dos maiores problemas mundiais de saúde, inclusive por até metade de todos os casos de cirrose, estágios avançados da doença hepática e carcinoma hepatocelular.(1) Com o desenvolvimento de vacinas efetivas no início dos anos de 1980, a hepatite B se tornou uma doença evitável. Campanhas rotineiras de vacinação de recém-nascidos na Taiwan e a China, áreas do mundo com altas taxas de hepatite B, provocaram declínios significantes nas taxas de hepatite B na forma crônica e nos casos de carcinoma hepatocelular.(2) Nos Estados Unidos, onde a doença e menos comum, a incidência de novos casos atualmente é 75 por cento mais baixo que antes da introdução da vacina.(3)
Mais recentemente e que a hepatite B se tornou uma doença tratável. Cinco medicamentos estão aprovados para a terapia de hepatite B crônica nos Estados Unidos, com muitos outros em desenvolvimento. As escolhas atuais incluem o interferon Alfa convencional(4) e peguilado(5,6) e três medicamentos antivirais orais lamivudine(7) adefovir dipivoxil(8,9) e mais recentemente o entecavir(10, 11). A importância da terapia para hepatite B crônica foi demonstrada dramaticamente em um ensaio clínico que foi apresentado na Ásia, em que tratamento a longo prazo com lamivudine melhorou a sobrevivência e diminuiu o carcinoma hepatocelular em pacientes com hepatite B crônica e fibroses ou cirrose avançada.(12)
O entecavir é o mais novo dos agentes antivirais aprovado para hepatite B crônica. É um guanosine análogo com atividade marcada contra o DNA/HBV da Polymerase em vitro e em vivo. Num modelo de tratamento da hepatite B com utilização a longo prazo de entecavir foi possível manter a supressão e replicação de vírus e diminuir as taxas de carcinoma hepatocelular. (13) conforme descrito por Chang et Al.(10) e Lai et Al.(11) no artigo publicado neste número do New England, no qual e mostrado que o Entecavir em ensaios realizados em seres humanos tem poucos efeitos colaterais e potente atividade contra o HBV. Depois de 48 semanas de tratamento, 67% dos pacientes com hepatite B crônica que eram positivos para hepatite B e antígeno (HBeAg) e 90% daqueles que eram negativos para HBeAg se encontravam indetectáveis no DNA/HBV, inclusivo com o uso de testes de alta sensibilidade.
Para comparação, em ensaios clínicos controlados utilizando outros medicamentos, taxas de supressão de DNA/HBV para níveis indetectáveis no meio de pacientes com hepatite B crônica que eram positivos para HBeAg eram de 36% com o uso de lamivudine, 21% com o uso de adefovir, 25% com o uso de interferon peguilado, e nenhum com o uso de um placebo.(5,8,10)
Nos pacientes com hbeag negativo com hepatite B crônica, a supressão de DNA/HBV para níveis indetectáveis era reportado em 72% de pacientes tratados com lamivudine, 51% dos tratados com adefovir, 63% dos tratados com interferon peguilado, e nenhum quando tratados com um placebo.(6,9,11) e da mesma forma que isto é impressionante o entecavir era associado com uma pequena ou nenhuma resistência antiviral.(10,11)
Infelizmente, a disponibilidade de medicamentos como o entecavir para pacientes com hepatite B crônica não faz deste tratamento da hepatite B uma coisa simples. Todos os cinco medicamentos licenciados são efetivos em suprimir o DNA/HBV, melhorar os níveis das transaminases e melhorar o grau de dano histológico do fígado, mas ainda e um misterio quem deveria ser tratado com qual destes medicamentos (ou combinação deles), como deveriam ser monitorados os pacientes e o que deveria ser observados para se avaliar o sucesso ou o fracasso do tratamento.
O principal problema na hepatite B e que as terapias atuais não curam a infecção, como acontece nos casos bem sucedidos de tratamento da hepatite C(4). No tratamento da hepatite B utilizando medicamento orais, somente uma pequena proporção (menor que 2%) dos tratados se torna negativo para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg). Uma proporção mais elevada (de 16% até 24%) pode se tornar HbeAg Negativo e apresentam uma remissão sustentada após a interrupção do tratamento. Mas na maioria dos pacientes, particularmente naqueles HbeAg Negativo o vírus da hepatite B e suprimido, mas não é erradicado, acontecendo recividas (replicação) após a interrupção do tratamento. Ainda, esta recivida poder ser associada com uma severa exacerbação da doença podendo levar a um quadro de descompensação hepática e a morte (4, 5, 10 ) o que sugere que uma vez iniciado o tratamento oral da hepatite B o mesmo deverá ser considerado por um longo período. Em relação a segurança ou efeitos colaterais os medicamentos orais sustentam esta abordagem terapêutica tendo como único inconveniente o custo elevado do tratamento. Porém, a segurança e eficácia dos tratamentos de longo prazo ainda deverão ser comprovados.
A segurança destes medicamentos ainda estão baseados na teoria. Os nucleosidos e seus análogos podem ocasionar acidose láctica, pancreatite, esteatoses aguda (fígado gorduroso). Já os medicamentos antivirais não estão relacionados com estas síndromes. Durante mais de uma década de utilização a lamivudine apresenta excelente segurança de uso. O adefovir pode ocasionar alguma deficiência renal que necessita ser monitorada pelo nível de creatinina, mas este e uma efeito tóxico muito pouco comum com a utilização da dosagem recomendada. O entecavir e um medicamento recente e os dados disponíveis a longo prazo ainda não existem, sendo uma preocupação o fato que doses altas de entecavir possam estar ligadas ao desenvolvimento de câncer, conforme estudos realizados com ratos, então sua segurança a longo prazo precisa ainda de informações adicionais.
Um assunto mais critico é a eficácia a longo prazo dos agentes antivirais orais no tratamento da hepatite B crônica. O principal problema e a resistência antiviral. A resistência antiviral se desenvolve devagar (depois de meses ou anos) podendo ser seguida de um quadro de melhoria clinica. A resistência al lamivudine aparece em 15% à 25% dos pacientes a cada ano de tratamento, chegando a uma resistência de 70% até 80% após quatro anos de tratamento(4, 14).
A resistência ao adefovir e rara de acontecer antes de dois anos de tratamento, chegando a atingir entre 15% e 20% após quatro anos de tratamento(14). Felizmente a resistência ao lamivudine e completamente suscetível para se continuar o tratamento utilizando o adefovir e um pouco menos suscetível para o uso do entecavir, mas qualquer um deles poderá ser usado nos casos de resistência ao lamivudine.
Talvez o aspecto mais promissor no uso do entecavir seja a baixa resistência que ele apresenta. Para medir esta resistência só existe um estudo realizado com pacientes que apresentaram resistência ao lamivudine(15), porém, as informações a longo prazo ainda são muito limitadas.
O que então pode ser recomendado?
Principalmente que o tratamento deve ser reservado para os pacientes que realmente necessitam ser tratados, como aqueles com uma doença ativa claramente identificada por níveis elevados de transaminases, por evidencias de dano histológico (danos no fígado) que mostrem a progressão da doença, ou pela combinação destes dois parâmetros.
A decisão para iniciar o tratamento não deveria ser realizada baseada somente no nível de DNA/HBV o qual pode ser alto em indivíduos com doença aprazível ou mínima. A terapia com interferon peguilado e apropriada para alguns pacientes mas ela e de aplicação limitada pelo custo, pelos efeitos colaterais, pelas contra-indicações freqüentes e pela falta de eficácia em dois terços dos pacientes.
Em contraste os agentes antivirais orais são atraentes porque eles são fáceis de administrar, apresentam efeitos colaterais mínimos e são efetivos num amplo espectro de pacientes com hepatite B crônica, inclusive naqueles com doença descompensada ou outras condições co-existentes.
O Adefovir e o Entecavir são apropriados como primeira opção de tratamento. O tratamento com eles muito provavelmente deva ser indefinidamente continuado. Os pacientes que se tornem HbsAg Negativos durante o tratamento provavelmente poderão ter a terapia interrompida, mantendo um monitoramento constante destes pacientes.
O tratamento do HIV/AIDS com a terapia de combinação não demonstrou ser vantajosa na hepatite B crônica, embora estudos a longo prazo ainda são necessários(4, 6)
Com potencia excelente e baixa taxa de resistência o Entecavir parece ser um excelente medicamento para tratar a hepatite B crônica, mas é necessário ser prudente com sua indicação já que o conhecimento da doença ainda e pequeno e muito provavelmente seja necessário ter que utilizar o Entecavir por longos períodos. Será fácil começar, mas difícil de parar.
Nenhum conflito potencial de interesses ou relevante para este artigo foi reportado.
From the Liver Disease Research Branch, Division of Digestive
Diseases and Nutrition, National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health,
Bethesda, Md.
1 - Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden,
Treatment, and current and emerging prevention and control
Measures. J Viral Hepat 2004;11:97-107.
2 - Chang M-H, Shau W-Y, Chen C-J, et al. Hepatitis B vaccina-
Tion and carcinoma hepatocelularrates in boys and girls. JAMA
2000;284:3040-2.
3 - Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization
Strategy to eliminate transmission of hepatitis B
Virus infection in the United States: recommendations of the
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): immunization
Of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm
Rep 2005;54(RR-16):1-31.
4 - Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis
B: 2000 - summary of a workshop. Gastroenterology
2001;120:1828-53.
5 - Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a,
Lamivudine, and the combination for hbeag-positive chronic
Hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-95.
6 - Marcellin P, Lau GKK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a
Alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients
With hbeag-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;
351:1206-17.
7 - Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial
Treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl
J Med 1999;341:1256-63.
8 - Marcellin P, Chang T-T, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for
The treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis
B. N Engl J Med 2003;348:808-16.
9 - Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefo-
Vir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative
Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:800-7. [Erratum,
N Engl J Med 2003;348:1192.]
10 - Chang T-T, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir
And lamivudine for hbeag-positive chronic hepatitis B.
N Engl J Med 2006;354:1001-10.
11 - Lai C-L, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine
For patients with hbeag-negative chronic hepatitis B. N Engl
J Med 2006;354:1011-20.
12 - Liaw Y-F, Sung JJY, Chow WC, et al. Lamivudine for patients
With chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med
2004;351:1521-31.
13 - Colonno RJ, Genovesi EV, Medina I, et al. Long-term entecavir
Treatment results in sustained antiviral efficacy and prolonged
Life span in the woodchuck model of chronic hepatitis
Infection. J Infect Dis 2001;184:1236-45.
14 - Locarnini S. Molecular virology and the development of resistant
Mutants: implications for therapy. Semin Liver Dis 2005;
25:Suppl 1:9-19.
15 - Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, et al. Clinical emergence of
Entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions
In virus already resistant to lamivudine. Antimicrob Agents
Chemother 2004;48:3498-507.
Copyright © 2006 Massachusetts Medical Society.
Hepatitis B - Editorial del New England Journal of Medicine
Sigue la traducción literal del Editorial del New England Journal of Medicine del último día 9 de marzo. En él el Dr. Jay H. Hoofnagle hace un resumen sobre la hepatitis B mostrando que la hepatitis B es una enfermedad evitable con el uso de la vacuna y, que ahora con la aprobación de nuevos fármacos ella es tratable, cosa que hasta muy poco tiempo atrás era imposible.
No haré comentarios sobre la opinión del Editorial ya que en la hepatitis B aún son muchas las controversias, pero por se tratar de un texto leve, fácil de entender hasta por los pacientes y en el cual cita y hace referencias a muchos estudios sobre la enfermedad y los diferentes tratamientos, hallé por bien traducirlo y lo colocar para todos los asociados del Grupo Optimismo.
En este editorial el Dr. Jay H. Hoofnagle habla de los diversos tratamientos disponibles, muestra las diferencias que existen, pero principalmente alerta para algunos cuidados que deben ser tomados antes de decidir cual de ellos utilizar.
Debe ser así ser leído con calma, sin emoción para poder entender las entrelíneas.
Carlos Varaldo
Grupo Optimismo
Hepatitis B - Evitable y Ahora Tratable
Por Dr. Jay H. Hoofnagle - New England Journal of Medicine - 354;10 march 9, 2006
La infección crónica con el virus de la hepatitis B (HBV) es responsable por uno de los mayores problemas mundiales de salud, incluso por hasta la mitad de todos los casos de cirrosis, estadios avanzados de la enfermedad hepática y carcinoma hepatocelular.(1) Con el desarrollo de vacunas efectivas en el inicio de los años de 1980, la hepatitis B se volvió una enfermedad evitable. Campañas rutinarias de vacunación de recién nacidos en Taiwán y China, áreas del mundo con altas tasas de hepatitis B, provocaron declinaciones significantes en las tasas de hepatitis B en la forma crónica y en los casos de carcinoma hepatocelular.(2) En Estados Unidos, donde la enfermedad es menos común, la incidencia de nuevos casos actualmente es un 75 por ciento más bajo que antes de la introducción de la vacuna.(3)
Más solo en los últimos años es que la hepatitis B se volvió una enfermedad tratable. Cinco medicamentos están aprobados para la terapia de hepatitis B crónica en Estados Unidos, con muchos otros en desarrollo. Las opciones actuales incluyen el interferón Alfa convencional(4) y pegilado(5,6) y tres medicamentos antivirales orales lamivudine(7) adefovir dipivoxil(8,9) y más recientemente el entecavir(10, 11). La importancia de la terapia para hepatitis B crónica fue demostrada dramáticamente en un ensayo clínico que fue presentado en Asia, en que el tratamiento a largo plazo con lamivudine mejoró la supervivencia y disminuyó el carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis B crónica y fibrosis o cirrosis avanzado.(12)
El entecavir es lo más nuevo de los agentes antivirales aprobado para la hepatitis B crónica. Es un guanosine análogo con actividad marcada contra el DNA/HBV da Polymerase en vitro y en vivo. En un modelo de tratamiento de la hepatitis B con utilización a largo plazo de entecavir fue posible mantener la supresión y replicación de virus y disminuir las tasas de carcinoma hepatocelular(13) según descrito por Chang et Al.(10) y Lai et Al.(11) en el artículo publicado en este número del New England, en el cual es mostrado que el Entecavir en ensayos realizados en seres humanos tiene pocos efectos secundarios y potente actividad contra el HBV. Después de 48 semanas de tratamiento, 67% de los pacientes con hepatitis B crónica que eran positivos para hepatitis B y antígeno (HBeAg) y 90% de aquéllos que eran negativos para HBeAg se encontraban no detectable en el DNA/HBV, inclusivo con el uso de pruebas de alta sensibilidad.
Para comparación, en ensayos clínicos controlados utilizando otros medicamentos, tasas de supresión del DNA/HBV para niveles no detectables en medio a pacientes con hepatitis B crónica que eran positivos para HBeAg eran de 36% con el uso de lamivudine, 21% con el uso de adefovir, 25% con el uso de interferón pegilado, y ninguno con el uso de un placebo.(5,8,10)
En los pacientes con HBeAg negativo con hepatitis B crónica, la supresión del DNA/HBV para niveles no detectables era relatado en un 72% de pacientes tratados con lamivudine, 51% de los tratados con adefovir, 63% de los tratados con interferón peguilado, y ninguno cuando tratados con un placebo.(6,9,11) y de la misma forma que esto es impresionante el entecavir era asociado con una pequeña o ninguna resistencia antiviral.(10,11)
Lamentablemente, la disponibilidad de medicamentos como el entecavir para pacientes con hepatitis B crónica no hace de este tratamiento de la hepatitis B una cosa simple. Todos los cincos medicamentos licenciados son efectivos en suprimir el DNA/HBV, mejorar los niveles de las transaminasas y mejorar el grado de daño histológico del hígado, pero todavía es un misterio quien debería ser tratado con cual de estos medicamentos (o combinación de ellos), como deberían ser monitorizados los pacientes y lo que debería ser observado para evaluarse el éxito o el fracaso del tratamiento.
El principal problema en la hepatitis B es que las terapias actuales no curan la infección, como acontece en los casos bien sucedidos de tratamiento de la hepatitis C(4). En el tratamiento de la hepatitis B utilizando medicamentos orales, solamente una pequeña proporción (menor que 2%) de los tratados se vuelve negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg). Una proporción más elevada (del 16% hasta 24%) puede se volver HbeAg Negativo y presentan una remisión sostenida después de la interrupción del tratamiento. Pero en la mayoría de los pacientes, particularmente en aquellos HbeAg Negativo el virus de la hepatitis B es suprimido, pero no es erradicado, aconteciendo recividas (replicación) después de la interrupción del tratamiento. Aún, esta replicación puede ser asociada con una severa exacerbación de la enfermedad pudiendo llevar a un cuadro de descompensación hepática y a la muerte(4, 5, 10 ) lo que sugiere que una vez iniciado el tratamiento oral de la hepatitis B el mismo deberá ser considerado por un largo período. Con relación a la seguridad o efectos secundarios los medicamentos orales sostienen este abordaje terapéutico teniendo como único inconveniente el costo elevado del tratamiento. Pero, la seguridad y eficacia de los tratamientos de largo plazo todavía deberán ser comprobadas.
La seguridad de estos medicamentos aún está basada en la teoría. Los nucleósidos y sus análogos pueden ocasionar acidase láctica, pancreatitis, esteatosis aguda (hígado graso). Ya los medicamentos antivirales no están relacionados con estos síndromes. Durante más de una década de utilización de la lamivudine presenta excelente seguridad de uso. El adefovir puede ocasionar alguna deficiencia renal que necesita ser monitorizada por el nivel de creatinina, pero este es un efecto tóxico muy poco común con la utilización de la dosis recomendada. El entecavir es un medicamento reciente y los datos disponibles de largo plazo todavía no existen, siendo una preocupación el hecho que dosis altas de entecavir puedan estar ligadas al desarrollo de cáncer, conforme estudios realizados con ratones, entonces su seguridad a largo plazo necesita todavía de informaciones adicionales.
Un asunto más crítico es la eficacia a largo plazo de los agentes antivirales orales en el tratamiento de la hepatitis B crónica. El principal problema es la resistencia antiviral. La resistencia antiviral se desarrolla despacio (después de meses o años) pudiendo ser seguida de un cuadro de mejoría clínica. La resistencia al lamivudine aparece en un 15% a 25% de los pacientes a cada año de tratamiento, llegando a una resistencia del 70% hasta 80% después de cuatro años de tratamiento(4, 14).
La resistencia al adefovir es rara de acontecer antes de dos años de tratamiento, llegando a alcanzar entre 15% y 20% después de cuatro años de tratamiento(14). Felizmente la resistencia al lamivudine es completamente susceptible para seguirse el tratamiento utilizando el adefovir y un poco menos susceptible para el uso del entecavir, pero cualquiera de ellos podrá ser usado en los casos de resistencia al lamivudine.
Tal vez el aspecto más promisorio en el uso del entecavir sea la baja resistencia que él presenta. Para medir esta resistencia solo existe un estudio realizado con pacientes que presentaron resistencia al lamivudine(15), sin embargo, las informaciones a largo plazo todavía son muy limitadas.
¿Lo qué entonces puede ser recomendado?
Principalmente que el tratamiento debe ser reservado para los pacientes que realmente necesitan ser tratados, como aquéllos con una enfermedad activa claramente identificada por niveles elevados de transaminasas, por evidencias de daño histológico (daños en el hígado) que muestren la progresión de la enfermedad, o por la combinación de éstos dos parámetros.
La decisión para iniciar el tratamiento no debería ser realizada basada solamente en el nivel de DNA/HBV el cual puede ser alto en individuos con enfermedad apacible o mínima. La terapia con interferón pegilado es apropiada para algunos pacientes pero ella es de aplicación limitada por el costo, por los efectos colaterales, por las contraindicaciones frecuentes y por la falta de eficacia en dos tercios de los pacientes.
En contraste los agentes antivirales orales son atrayentes porque ellos son fáciles de administrar, presentan efectos secundarios mínimos y son efectivos en un amplio espectro de pacientes con hepatitis B crónica, incluso en aquéllos con enfermedad descompensada u otras condiciones co-existentes.
El adefovir y el entecavir son apropiados como primera opción de tratamiento. El tratamiento con ellos muy probablemente deberá ser indefinidamente continuado. Los pacientes que se vuelvan HbsAg Negativos durante el tratamiento probablemente podrán tener la terapia interrumpida, manteniendo un monitoramento constante de estos pacientes.
El tratamiento del HIV/SIDA con la terapia de combinación no demostró ser ventajosa en la hepatitis B crónica, aunque estudios a largo plazo aún son necesarios(4, 6)
Con resultados excelentes y baja tasa de resistencia el entecavir parece ser un excelente medicamento para tratar la hepatitis B crónica, pero es necesario ser prudente con su indicación ya que el conocimiento de la enfermedad todavía es pequeño y muy probablemente sea necesario tener que utilizar el entecavir por largos períodos. Será fácil empezar, pero difícil de parar.
Ningún conflicto potencial de intereses o relevante para este artículo fue relatado.
From the Liver Disease Research Branch, Division of Digestive
Diseases and Nutrition, National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health,
Bethesda, Md.
1 - Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden,
Treatment, and current and emerging prevention and control
Measures. J Viral Hepat 2004;11:97-107.
2 - Chang M-H, Shau W-Y, Chen C-J, et al. Hepatitis B vaccina-
Tion and carcinoma hepatocelularrates in boys and girls. JAMA
2000;284:3040-2.
3 - Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization
Strategy to eliminate transmission of hepatitis B
Virus infection in the United States: recommendations of the
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): immunization
Of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm
Rep 2005;54(RR-16):1-31.
4 - Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis
B: 2000 - summary of a workshop. Gastroenterology
2001;120:1828-53.
5 - Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a,
Lamivudine, and the combination for hbeag-positive chronic
Hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-95.
6 - Marcellin P, Lau GKK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a
Alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients
With hbeag-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;
351:1206-17.
7 - Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial
Treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl
J Med 1999;341:1256-63.
8 - Marcellin P, Chang T-T, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for
The treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis
B. N Engl J Med 2003;348:808-16.
9 - Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefo-
Vir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative
Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:800-7. [Erratum,
N Engl J Med 2003;348:1192.]
10 - Chang T-T, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir
And lamivudine for hbeag-positive chronic hepatitis B.
N Engl J Med 2006;354:1001-10.
11 - Lai C-L, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine
For patients with hbeag-negative chronic hepatitis B. N Engl
J Med 2006;354:1011-20.
12 - Liaw Y-F, Sung JJY, Chow WC, et al. Lamivudine for patients
With chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med
2004;351:1521-31.
13 - Colonno RJ, Genovesi EV, Medina I, et al. Long-term entecavir
Treatment results in sustained antiviral efficacy and prolonged
Life span in the woodchuck model of chronic hepatitis
Infection. J Infect Dis 2001;184:1236-45.
14 - Locarnini S. Molecular virology and the development of resistant
Mutants: implications for therapy. Semin Liver Dis 2005;
25:Suppl 1:9-19.
15 - Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, et al. Clinical emergence of
Entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions
In virus already resistant to lamivudine. Antimicrob Agents
Chemother 2004;48:3498-507.
Copyright © 2006 Massachusetts Medical Society.