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GRUPO OTIMISMO DE APOIO A PORTADORES DE HEPATITE C
ONG - Registro n°.: 176.655 - RCPJ-RJ - CNPJ: 06.294.240/0001-22 - Rio de Janeiro - RJ
Tel.: (21) 9973.6832 - Fax. (21) 2549.8809
e-mail: hepato@hepato.com Internet: www.hepato.com
21/08/2005
El Mundo Salud - 19/08/2005
Novos medicamentos em desenvolvimento
A próxima geração de terapias para prevenir e tratar a hepatite C
Mais de 170 milhões de pessoas estão infectados no mundo pela hepatite C. Embora nos últimos tempos diminuíssem o número de novos contágios, nos próximos anos seguirá sendo um problema de saúde pública de grande importância. Por isto o desenvolvimento de novos medicamentos para controlar a enfermidade e o descobrimento de uma vacina são os objetivos fundamentais.
Pese ao espetacular desenvolvimento dos últimos anos, os tratamentos disponíveis têm uma utilidade limitada, já que a taxa de resposta ao tratamento supera escassamente os 50% e muitos indivíduos não toleram bem a medicação. Trata-se, portanto, de encontrar novas terapias mais eficazes e melhor toleradas.
Uma revisão publicada em um número especial da revista "Nature" sobre as novas perspectivas no tratamento da hepatite C manifesta os principais problemas que devem ser considerados para se ter êxito nas pesquisas. Destaca-se por um lado que o vírus que produz esta infecção (HCV) tem grande capacidade de mutação, por isso os indivíduos afetados, inclusive aqueles que não receberam nunca tratamento, podem ter uma variedade de vírus ('quasiespecies') que não responde do mesmo modo ao tratamento.
Por isso parece importante a terapia combinada, como ocorre em outras enfermidades infecciosas como o HIV/AIDS ou a tuberculose. É preciso pesquisar agentes com distintos mecanismos para poder os administrar de forma conjunta.
Outro aspecto que não se deve esquecer quando falamos de pesquisar sobre tratamentos da hepatite C é que não existe um modelo animal adequado que permita fazer estudos de laboratório. Podem-se fazer ensaios 'in vitro' com replicas do vírus (RNA do HCV produzido por engenharia genética que tem capacidade de multiplicar-se em cultivos de células), mas a correlação que existe entre estes experimentos e a realidade não sempre é perfeita.
MEDICAMENTOS
Os mais prometedores
Na atualidade se estão pesquisando diferentes tipos de tratamento anti-hepatite C: os inibidores das enzimas moleculares, os agentes que atacam o RNA do vírus, e os que modulam a resposta imune frente ao vírus.
Os medicamentos mais avançados até este momento são os inibidores da protease NS3-4A. Deles destaca o BILN-2061, uma droga que demonstrou grande capacidade para eliminar o HCV do sangue nos pacientes infectados por vírus genótipo 1, o que pior responde ao tratamento convencional. E que pese a sua eficácia se interromperam os ensaios clínicos ao comprovar-se que tem toxicidade cardíaca em animais de laboratório. Outro problema verificado foi que uma única mutação faz que apareçam resistências.
Um segundo medicamento desta família é o Vertex, que mostrou grande capacidade para inibir a replicação do VHC em cultivos celulares e foi bem tolerado nos estudos com animais de laboratório. Existe um ensaio clínico fase I que também se demonstra boa tolerância e atividade em pacientes infectados por genótipo 1. Outra vantagem adicional é que a resistência cruzada com o BILN-2061 é pequena, pese a ser da mesma família. Serão necessários novos estudos para confirmar sua eficácia.
Outras drogas desta família estão em vias de desenvolvimento e o problema mais importante é a aparição de resistências com uma única mutação, o que lhes confere um valor limitado.
Os análogos dos nucleósidos também demonstraram uma atividade antiviral adequada. Em um ensaio no que se combina a valapicitabina e o interferon pegilado se comprovou uma redução da carga viral significativa. Terá que se comprovar se este tratamento é mais eficaz que o considerado padrão.
Dos inibidores não nucleósidos se avaliaram ao menos três classes diferentes. Muitos deles estão em fase preclínica, e alguns não progrediram porque após demonstrar sua eficácia 'in vitro' comprovou-se que não são eficazes 'in vivo', possivelmente por problemas de biodisponibilidad (quantidade da droga que uma vez administrada chega ao sangue ou aos tecidos).
PESQUISAS
Outras estratégias contra o vírus
Os agentes que atuam nos ácidos nucléicos não demonstraram eficácia até o momento, e têm a desvantagem de que só se podem usar por via parenteral.
Os antivirais que interferem no RNA do vírus da hepatite são tratamentos prometedores, cuja principal limitação é a aparição de resistências. No momento só se estuda a possibilidade de serem usados junto com outros medicamentos para poder limitar este problema.
O interferon demonstrou que a infecção pelo HCV pode controlar-se melhorando a resposta imune do indivíduo afetado, por isso se está investigando nesta linha com outros medicamentos.
Existe uma família de drogas (os agonistas dos receptores Toll) que atuam como umas substâncias que existem no organismo as quais são capazes de detectar a presença de microorganismos estranhos. Estas drogas melhoram a quantidade de substâncias naturais que nos defendem do vírus da hepatite e ajudam a nosso organismo a eliminar o vírus.
Até o momento só há estudos preliminares, mas alguns são muito prometedores, pois obtiveram reduções do mais de 90% da quantidade de vírus circulantes no sangue. Estes medicamentos deverão ser utilizados em associação com outros para que sua resposta seja superior.
Os autores da revisão destacam que há muitas linhas de investigação abertas para melhorar o tratamento da hepatite C. Como no caso do HIV/AIDS, a combinação de vários medicamentos parece ser o futuro, atacando o vírus desde diferentes pontos para evitar as resistências e ser mais eficaz. Uma nova fase e iniciada com pesquisas que combinem o interferon e a ribavirina com estes novos medicamentos e comprovar se tiverem mais eficácia e que pacientes serão os mais beneficias.
PREVENÇÃO
A chave, uma vacina
A prevenção é a chave para controlar uma enfermidade. Enquanto se desenvolvem medicamentos para tratar aos que já estão afetados, é básico que se tente desenvolver uma vacina para tentar evitar novos contágios.
Os grupos de risco nos que se considera mais adequado o estudo destas vacinas são na atualidade os consumidores de drogas, os profissionais da saúde, ou os indivíduos que vivem em países em vias de desenvolvimento nos quais a prevalencia da enfermidade é alta. Dado o alto custo do tratamento, uma vacina eficaz será custo/efetiva incluso se for necessário se aplicar na população em geral.
Até 10 anos atrás se considerava que a vacina estava muito longe de nossas possibilidades, devido à grande propensão do vírus a produzir infecções crônicas persistentes, e a evidência de que alguns indivíduos já curados de uma hepatite C poderiam novamente se contagiar, resultante da grande variedade do vírus.
Mas nos últimos anos a realidade mudou: sabemos que 50% dos indivíduos que se infectam por um acidente biológico erradicam o vírus de forma natural graças a uma resposta imune específica, de modo que si se consegue aumentar esta resposta se conseguirá evitar a infecção. Além disso, a reinfección em indivíduos convalescentes não é a norma, como se acreditava antes, a não ser uma exceção.
É por isto que agora se acredita que a geração de uma vacina que tenha, ao menos, uma eficácia parcial é possível. Outro feito que ajudará a seu possível desenvolvimento é que agora se sabe como cultivar o HCV em cultivos celulares, e se desenvolveu um modelo animal em chimpanzés de grande utilidade.
A resposta imune que gera o organismo frente ao HCV não é sempre eficaz. Alguns dos anticorpos que se produzem não neutralizam o vírus, enquanto outros sim o fazem, por isso devem ser estes últimos os que a vacina compreenderá.
Até o momento se comprovou que a vacina recombinante feita com as glicoproteíanas gpE1 e gpE2 é útil em chimpanzés e protege frente à infecção. No estudo realizado se comprovou ainda que a eficácia se mantivesse ante diferentes tipos de vírus.
Outros tipos de vacinas (por exemplo, as que estimulam anticorpos frente à NS3-4-5 poliproteina) nas que o antígeno usado não era uma proteína da cápsula, não demonstraram eficácia.
Como nas vacinas frente à malária ou o HIV, está-se pesquisando com vetores que transportem parte do genoma do HCV e que eles mesmos sirvam para estimular a aparição de resposta humoral ou celular. Estes vetores são vírus ou bactérias atenuados, e em alguns estudos preliminares demonstraram grande eficácia, pois a resposta imune que induzem é maior.
VACINA TERAPÊUTICAS
Estimular as defesas dos infectados
Um último aspecto que tem interesse é o desenvolvimento de vacinas com eficácia terapêutica, quer dizer aquelas que se podem usar nos indivíduos já afetados, para estimular suas defesas e lhes ajudar a eliminar o vírus, evitando assim uma infecção crônica.
Existem muitos ensaios deste tipo, mas se sabe pouco sobre a possível eficácia dos mesmos. O que se sabe é que uma vacina recombinante de antígeno gpE1 em pacientes com carga viral elevada ajuda a melhorar a resposta imune dos indivíduos e melhora o efeito do tratamento antiviral.
No futuro, será importante o uso de modelos com chimpanzés para definir o tipo de vacina, a duração da proteção, a possibilidade de proteção frente a diferentes vírus e a eficácia da imunoterapia, assim como os estudos em pacientes de alto risco para testar diferentes formulações de vacinas, que possam servir tanto de proteção como de potencialização do efeito antiviral dos tratamentos. A vacina, dizem os pesquisadores, cada vez está mais perto.
Tradução:
Carlos Varaldo
Grupo Otimismo
GRUPO OPTIMISMO DE AYUDA A PORTADORES DE HEPATITIS C
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21/08/2005
El Mundo Salud - 19/08/2005
Fármacos en desarrollo
La próxima generación de terapias para prevenir y tratar la hepatitis C
Más de 170 millones de personas están infectadas en el mundo por la hepatitis C. Aunque en los últimos tiempos ha disminuido el número de nuevos contagios, en los próximos años seguirá siendo un problema de salud pública de gran importancia. Por ello el desarrollo de nuevos fármacos para controlar la enfermedad y el descubrimiento de una vacuna son los objetivos fundamentales.
Pese al espectacular desarrollo de los últimos años, los tratamientos disponibles tienen una utilidad limitada, ya que la tasa de respuesta al tratamiento supera escasamente el 50% y muchos individuos no toleran bien la medicación. Se trata, por tanto, de encontrar nuevas terapias más eficaces y mejor toleradas.
Una revisión publicada en un número especial de la revista "Nature" sobre las nuevas perspectivas en el tratamiento de la hepatitis C pone de manifiesto los principales problemas que deben tenerse en cuenta si se quiere tener éxito en esta empresa. Se destaca por un lado que el virus que produce esta infección (HCV) tiene gran capacidad de mutación, por lo que los individuos afectados, incluso aquellos que no han recibido nunca tratamiento, pueden tener una variedad de virus ('quasiespecies') que no responde del mismo modo al tratamiento.
Por eso parece importante la terapia combinada, como ocurre en otras enfermedades infecciosas como el sida o la tuberculosis. Es preciso investigar agentes con distintos mecanismos para poder administrarlos de forma conjunta.
Otro aspecto que no se debe olvidar cuando hablamos de investigar sobre tratamientos de la hepatitis C es que no existe un modelo animal adecuado que permita hacer estudios de laboratorio. Se pueden hacer ensayos 'in vitro' con replicones del virus (RNA del HCV producido por ingeniería genética que tiene capacidad de multiplicarse si se introduce en cultivos de células), pero la correlación que existe entre estos experimentos y la realidad no siempre es perfecta.
FÁRMACOS
Los más prometedores
En la actualidad se está investigando sobre diferentes tipos de tratamiento anti-hepatitis C: los inhibidores de las enzimas moleculares, los agentes que atacan el RNA del virus, y los que modulan la respuesta inmune frente al virus.
Los fármacos más desarrollados hasta este momento son los inhibidores de la proteasa NS3-4A. De ellos destaca el BILN-2061, un fármaco que ha demostrado gran capacidad para eliminar el HCV de la sangre en los pacientes infectados por virus genotipo 1, el que peor responde al tratamiento convencional. Pese a su eficacia se han parado los ensayos clínicos al comprobarse que tiene toxicidad cardiaca en animales de laboratorio. Otra pega del fármaco es que una única mutación hace que aparezcan resistencias.
Un segundo medicamento de esta familia es el Vertex, que ha mostrado gran capacidad para inhibir la replicación del VHC en cultivos celulares y se ha tolerado bien en estudios con animales de laboratorio. Existe un ensayo clínico fase I en el que también se demuestra buena tolerancia y actividad en pacientes infectados por genotipo 1. Otra ventaja adicional es que la resistencia cruzada con el Ciluprevir es pequeña, pese a ser de la misma familia. Se necesitan más estudios para confirmar su eficacia.
Otros fármacos de esta familia están en vías de desarrollo y el problema más importante es la aparición de resistencias con una única mutación, lo que les confiere un valor limitado.
Los análogos de los nucleósidos también han demostrado una actividad antiviral adecuada. En un ensayo en el que se combina la valapicitabina y el interferon pegilado se ha comprobado una reducción de la carga viral significativa. Hay que comprobar si este tratamiento es más eficaz que el considerado estándar.
De los inhibidores no nucleótidos se han evaluado al menos tres clases diferentes. Muchos de ellos están en fase preclínica, y algunos no han progresado porque tras demostrar su eficacia 'in vitro' se ha comprobado que no lo son 'in vivo', posiblemente por problemas de biodisponibilidad (cantidad de fármaco que una vez administrado llega a la sangre o a los tejidos).
INVESTIGACIÓN
Otras estrategias contra el virus
Los agentes basados en ácidos nucleicos no han demostrado eficacia hasta el momento, y tienen la desventaja de que sólo se pueden usar por vía parenteral.
Los antivirales que interfieren en el RNA del virus de la hepatitis son tratamientos prometedores, cuya principal limitación es la aparición de resistencias. Por el momento sólo se plantea la posibilidad de usarlo junto con otros fármacos para limitar este problema.
El interferón ha demostrado que la infección por el HCV puede controlarse mejorando la respuesta inmune del individuo afectado, por lo que se está investigando en esta línea con otros medicamentos.
Existe una familia de fármacos (los agonistas de los receptores Toll) que actúan como unas sustancias que tenemos en el organismo que son capaces de detectar la presencia de microorganismos extraños. Estos fármacos mejoran la cantidad de sustancias naturales que nos defienden del virus de la hepatitis y ayudan a nuestro organismo a eliminar el virus.
Hasta el momento sólo hay estudios preliminares, pero algunos son muy prometedores pues han logrado reducciones del más del 90% de la cantidad de virus circulantes en la sangre. Estos fármacos deben darse en asociación con otros para que su utilidad sea mayor.
Los autores de la revisión destacan que hay muchas líneas de investigación abiertas para mejorar el tratamiento de la hepatitis C. Como en el caso del HIV, la combinación de fármacos parece el futuro, atacando al virus desde diferentes puntos para evitar las resistencias y ser más eficaz. Habrá que ensayar tratamientos que combinen el interferón y la ribavirina con estos nuevos medicamentos y comprobar si tienen más eficacia y qué pacientes son más sensibles a dicha terapia.
PREVENCIÓN
La clave, una vacuna
La prevención es la clave para controlar una enfermedad. Mientras se desarrollan medicamentos para tratar a los que ya están afectados, es básico que se intente desarrollar una vacuna para intentar evitar nuevos contagios.
Los grupos de riesgo en los que se considera más adecuado el estudio de estas vacunas son en la actualidad los consumidores de drogas, los profesionales de la salud, o los individuos que viven en países en vías de desarrollo en los que la prevalencia de la enfermedad es alta. Dado el alto coste del tratamiento, una vacuna eficaz será coste/efectiva incluso si se usa en la población general.
Hasta hace 10 años se consideraba que la vacuna estaba muy lejos de nuestras posibilidades, debido a la gran propensión del virus a producir infecciones crónicas persistentes, la evidencia de que algunos individuos que habían pasado una hepatitis C podían volver a contagiarse de ella y a la gran variedad del virus.
Pero en los últimos años la realidad ha cambiado: se sabe que un 50% de los individuos que se infectan por algún accidente biológico erradican el virus de forma natural gracias a una respuesta inmune específica, de modo que si se consigue favorecer esa respuesta se conseguirá evitar la infección. Además, la reinfección en individuos convalecientes no es la norma, como se creía antes, sino una excepción.
Por ello ahora se cree que la generación de una vacuna que tenga, al menos, una eficacia parcial es posible. Otro hecho que ayudará a su posible desarrollo es que ahora se sabe cómo cultivar el HCV en cultivos celulares, y se ha desarrollado un modelo animal en chimpancés de gran utilidad.
La respuesta inmune que genera el organismo frente al HCV no es siempre eficaz. Algunos de los anticuerpos que se producen no neutralizan el virus, mientras otros sí lo hacen, por lo que deben ser estos últimos los que la vacuna favorezca.
Hasta el momento se ha comprobado que la vacuna recombinante hecha con las glicoproteíanas gpE1 y gpE2 es útil en chimpancés y protege frente a la infección. En el estudio realizado se comprobó además que la eficacia se mantenía ante diferentes tipos de virus.
Otros tipos de vacunas (por ejemplo, las que estimulan anticuerpos frente a la NS3-4-5 poliproteina) en las que el antígeno usado no era una proteína de la cápsula, no han demostrado eficacia.
Como en las vacunas frente a la malaria o el HIV, se está investigando con vectores que transporten parte del genoma del HCV y que ellos mismos sirvan para estimular la aparición de respuesta humoral o celular. Estos vectores son virus o bacterias atenuados, y en algunos estudios preliminares han demostrado gran eficacia, pues la respuesta inmune que inducen es mayor.
VACUNAS TERAPÉUTICAS
Estimular las defensas de los infectados
Un último aspecto que tiene interés es el desarrollo de vacunas con eficacia terapéutica, es decir aquellas que se pueden usar en los individuos ya afectados, para estimular sus defensas y ayudarles a eliminar el virus, evitando así una infección crónica.
Existen muchos ensayos de este tipo, pero se sabe poco sobre la posible eficacia de los mismos. Lo que si se sabe es que una vacuna recombinante de antígeno gpE1 en pacientes con carga viral elevada ayuda a mejorar la respuesta inmune de los individuos y mejora el efecto del tratamiento antiviral.
En el futuro, será importante el uso de modelos con chimpancés para definir el tipo de vacuna, la duración de la protección, la posibilidad de protección frente a diferentes virus y la eficacia de la inmunoterapia, así como los estudios en pacientes de alto riesgo para testar diferentes formulaciones de vacunas, que puedan servir tanto de protección como de potenciación del efecto antiviral de los tratamientos. La vacuna, dicen los expertos, cada vez está más cerca.