Observação,

O texto por estar escrito com muitos termos médicos e científicos pode resultar confuso ou difícil de entender para os pacientes, mas achei por bem o publicar sem comentários ou observações, já que se trata de observações realizadas por um pesquisador.

 

Carlos Varaldo

Grupo Otimismo

 

 

 

Highlight do EASL-2008  e  Impressões Pessoais

 

Roberto Focaccia*

 

O recente congresso da EASL (European Association for Study of the Liver Diseases) foi um dos maiores já organizados por essa importante Sociedade.

Realizado na elegante cidade de Milão, contou com mais 7.500 médicos de todos os continentes e a presença de cerca de 90 pesquisadores brasileiros.

 

Impressionou-me o crescente engajamento de infectologistas de todo o mundo numa área que estava restrita há até alguns anos atrás aos hepatologistas. Não há mais dúvida que a questão das hepatites virais deve envolver equipes multidisciplinares pela interface que apresentam com diversas áreas do campo da saúde.

 

Prof. Jan-Michel Pawlotsky, Secretário Geral do EASL, comentou o enorme sucesso do Encontro que, sob sua ótica, tem vários aspectos que se evidenciam: 1) A ocorrência de um crescente interesse geral pelas doenças hepáticas em todo o mundo; 2) Um investimento maciço por novas drogas em estudos pré-clínicos pela indústria farmacêutica em relação às hepatites virais, câncer de fígado, NASH, fibrose hepática e outros; 3) O atual dimensionamento do problema no campo da saúde pública, onde de cada 20 seres humanos um apresenta hepatite B ou C crônica, obrigando o treinamento de tantos profissionais e o envolvimento de gestores de saúde em todo o mundo pela necessidade de se criar infra-estrutura adequada de atendimento e programas de controle das infecções.

 

A extensa programação agendada, muitas vezes simultânea, impediu a observação de grande parte dos trabalhos, o que pode ser obviada pela impressão do livro de Resumos e texto das apresentações mais importantes.

Neste breve relato comentado que faço, restrinjo-me à programação que previamente agendei e pude assistir, às publicações previamente distribuídas pelo Congresso e uma excelente mídia produzida pelo Laboratório Tibotec (Jansen-Cilag), às apresentações assistidas esporadicamente entre intervalos de sessões, aos simpósios satélites patrocinados pela indústria farmacêutica, e aos contatos mantidos com vários autores.

 

Tenho a lamentar a grande interferência da indústria farmacêutica, que sustenta o Congresso e em grande medida faz uma guerra comercial em defesa de seus produtos.

Foi preciso muito senso crítico para separar o joio do trigo. No mais, houve muita ciência, mesmo aquela apresentada pela indústria, porém revestida de fortes tonalidades mercadológicas. 

 

Foram apresentados 1002 trabalhos científicos. Em sua maioria sob forma de pôsteres sendo que os mais notáveis foram selecionados para apresentação oral com a participação de todos os inscritos lotados em um amplo auditório e inúmeros telões.

A agenda do congresso permitiu uma ampla discussão ao final de cada apresentação. Nem é preciso ressaltar a oportunidade que tivemos em discutir e trocar experiências pessoais com colegas de todo o mundo fora dos auditórios.

_________________

* Professor Livre Docente pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

   Coordenador do Grupo de Hepatites do Instituto de Infectologia Emílio Ribas

   Editor Científico do “Tratado de Hepatites Virais”

 

 

Em meio ao Congresso correu em paralelo um excelente Curso de Posgraduação, lato sensu, desta vez abordando as complicações da hipertensão portal que poderemos resumir num próximo número.

 

Para melhor efeito didático, faço em breve resumo comentado de alguns trabalhos que julguei importantes, e em seguida um resumo comentado dos grandes estudos internacionais apresentados.

 

 

• CURA CLÍNICA X CURA MICROBIOLÓGICA APÓS RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA (RVS)

 

Estudo de Martinot-Peignoux,  Bedossa,  Marcellin, et al.

(Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3 Hôpital Beaujon, Clichy, 2 e Service D'Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy, 3 Service D'Anatomie Pathologique, France)  Abstract 808.

Em 278 pacientes tratados de HCV com PegINF alfa 2a ou 2b + Ribavirina, que tiveram RVS, não apresentaram após 17 anos da cessação do tratamento recaídas tardias, nem a presença de RNA/HCV no soro, nos monócitos periféricos ou no fígado. Os anticorpos anti-HCV foram decrescendo.

 

Comentários: creio de grande importância este estudo dentro da ainda controversa cura microbiológica do VHC em pacientes com RVS, e que coloca o estudo em confronto com alguns estudos japoneses que encontram tardiamente RNA viral em monócitos periféricos. Nossa impressão é que podemos valorizar a cura clínica porque a presença não replicativa do vírus em células fora do fígado não representa risco de reativação se o sistema imunológico está ativo e hígido, tal como ocorre com a maioria dos microorganismos que nos infectam. Da mesma forma, não há risco de contágio em pacientes clinicamente curados. 

 

Manns (Medizinische Hochschule, Hannover, Germany) et al. Abstract 804.

Corrobora nesse mesmo sentido relatando cura clínica em 366 pacientes tratados com PegINF alfa 2b+Ribavirina após cinco anos de RVS.

 

Kelly  (Liver Unit, Birmingham Children's Hospital, Birmingham, UK ; University of Florida, Gainesville, FL,) et al. , Abstract 800,

acompanharam 56 crianças tratadas com PegINF alfa 2b +Ribavirina por 24-48 semanas e RVS, apenas um apresentou recidiva após cinco anos de follow-up.

 

Em contrapartida, Cardoso, Marcellin et al (Hôpital Beaujon, Clichy, France), Abstract 777, acompanhando 286 pacientes cirróticos com RVS encontraram que 6% deles desenvolveram hepatocarcinoma primário (HCC) após quatro anos. Todos tinham fatores de risco (idosos, diabéticos, sexo masculino).

 

Ainda neste campo, Lok (University of Michigan Medical Center) et al. Abstract 101 encontraram evolução para o HCC em 19% de 1043 pacientes tratados não respondedores (41% com cirrose) tratados com doses de manutenção do PegINF alfa por três anos (desdobramento do Estudo HALT-C).

 

 

• REGRESSÃO DAS LESÕES HISTOLÓGICAS E REVERSIBILIDADE DA CIRROSE PÓS-TRATAMENTO COM  INTERFERON (INF)

 

Mallet et al. (Université Paris Descartes, Paris, INSERM U.567,  Hôpital Cochin, Hepatologie, Paris) Abstract 12

Os autores acompanharam por 10 anos 89 pacientes tratados com PegINF alfa +RBV, observando a regressão da fibrose hepática. Em 22/39 pacientes com cirrose e Child A houve reversibilidade da cirrose com regressão da fibrose em 2-4 graus do METAVIR, sendo que dois deles eram recidivantes tardios. Cerca de 13/89 evoluíram para HCC, significativamente em maior número nos que não tiveram RVS. Todos que tiveram regressão da fibrose não tiveram complicações. 22,4% dos não respondedores morreram ou foram transplantados.

 

Cardoso, Marcellin et al. Abstract: 778 relataram que 11/24 pacientes com F4 (METAVIR) e RVS tiveram regressão da cirrose (46%) em até três pontos do METAVIR, contra 16% dos pacientes que não tiveram RVS. Dos pacientes com fibrose (F1-F3) e RVS 36% tiveram regressão da fibrose. Dos que não tiveram RVS houve regressão em 16% e 63% progrediram para cirrose.

 

Prieto et al. (Gene Therapy And Hepatology - CIMA/University Hospital, Pamplona, Espanha), Abstract 89,  testaram em ratos o Fator-I de Crescimento de Hepatócitos (IGF-I) através de vetor viral baseado no Simian Vírus 40 (rSVIGF-I). Os resultados indicaram que a cirrose estabelecida pode ser revertida pelo IGF-I. O Fator rSVIGF-I são vetores promissores para o tratamento da doença.

 

Comentários: os dois primeiros estudos reforçam importantes conceitos anteriores que demonstram a capacidade antifibrinogênica do Interferon e a maior resposta histológica em RVS. Portanto, corrobora estudos de Poynard que mostrou a  possibilidade da regressão da fibrose e a reversibilidade da cirrose em pacientes tratados com INF e, até mesmo, em menor proporção pacientes sem RVS.

 

Estes estudos corroboram o que verificamos na prática clínica, e demonstram ainda que os pacientes HCV crônicos mesmo com cirrose podem alcançar resposta histológica após tratamento com PegINF alfa + RBV mesmo quando não alçam resposta virológica, embora em menor percentual.

 

Dr. Jesus Prieto trás mais uma esperança para pacientes com cirrose descompensada, onde o transplante hepático é a única conduta previsível. E, onde o retardo na evolução da doença permita aguardar o procedimento cirúrgico.

Penso que, mais uma vez

, a falta de motivação econômica desinteressa as grandes indústrias farmacêuticas no investimento de drogas que desaceleram a progressão da fibrose avançada e revertem o quadro da cirrose instalada.    

 

 

• AÇÃO DA RIBAVIRINA

 

Barker et al. (Southampton General Hospital, Southampton, UK), Abstract 11,

testaram o efeito da Ribavirina em diferentes concentrações em marcadores de maturação das células dendríticas (HLADR, CD83, CD86, CD40), as quais tem uma participação ativa na ligação entre a imunidade inata e adquirida, e a secreção de citocinas de doadores normais e com HCV crônica. Usando células plamocitóides, que são as principais produtoras de INF alfa em resposta a infecções virais. A ribavirina não teve qualquer efeito sobre a maturação das células dendríticas, mas produziu supressão da produção do TNFα . Isto pode explicar a redução no processo inflamatório da ribavirina em monoterapia. A redução da produção do INFα de células dendríticas tratadas, por motivos ainda a serem esclarecidos, pode explicar a ausência de efeito da ribavirina em monoterapia sobre a carga viral e a RVS.

 

Christensen1 et al. (Department of Infectious Diseases, Odense University Hospital, Odense, Denmark) Abstract 10. Dentro do estudo NORDynamic trial, uma pesquisa randomizado com 382 pacientes de 31 centros da Dinamarca tratados com PegINF alfa 2a + RBV (COPEGUS), constaram que níveis mais elevados de RBV nas primeiras quatro semanas elevam significativamente a RVS.

 

Poordad et al. (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA) Abstract 996 relataram resultados de um estudo de fase IIb com uma pró-droga da Ribavirina produzida pelo Laboratório Valeant, Taribavirin, já avaliada pelos estudos VISER1/VISER2 de fase III, agora comparando com a Ribavirina estratificada por peso corporal e carga viral em pacientes HCV genótipo 1, naïves. Os resultados mostraram que a Taribavirina administrada com 20 e 25 mg/kg apresentou redução estatisticamente significativa da anemia.

 

Comentários: o primeiro trabalho vem demonstrar a ação antiinflamatória da ribavirina e pequena ação da droga em monoterapia sobre a carga viral e a RVS em decorrência da redução na produção de INFα em células tratadas.

 

Trabalhos anteriores demonstraram uma fraca ação da droga em monoterapia sobre a regressão da fibrose, ainda que possível. Na prática clínica, o uso de RBV em monoterapia administradas em pacientes cirróticos ou fibrosantes rápidos não respondedores ao PegINF alfa, tem sido objeto de discussão como tratamento alternativo de suporte até que novas drogas estejam disponibilizadas. O estudo, a meu juízo, sugere fortemente a necessidade de um grande trial que possa quantificar o benefício da droga nessas circunstâncias, reduzindo a inflamação e hipoteticamente reduzir ou inverter a velocidade de evolução da fibrose por alguns anos.

 

Poucos e inconclusivos estudos têm sido realizados em pacientes nessas circunstâncias. Parece óbvio que a RBV é uma droga “órfã”, já que sem patentes não desperta interesse da grande indústria farmacêutica.

 

O segundo trabalho reproduz o que já é quase um consenso. Trouxemos à discussão para expor nossa opinião de que não qualquer estudo na literatura comparando eficácia e efeitos colaterais entre os dois principais produtos de marca (COPEGUS e REBETOL) e, sobretudo sobre os similares disponibilizados por órgão governamentais os quais não possuem qualquer experiência prévia em trabalhos clínicos. Poderíamos hipotizar que os gestores de saúde (falo especialmente do Brasil) podem estar eventualmente gastando fortunas com o PegINF alfa e impedindo resultados melhores ao adquirir similares da RBV de eficácia desconhecida.

 

O terceiro trabalho é promissor em vista da importância da manutenção de altas doses de ribavirina para se alcançar RVS, muitas vezes impeditiva pelo efeito anemia. Lembro que a Ribavirina permanece até 40 dias dentro da hemácea, causando hemólise mesmo após suspensão da droga por esse período, assim como a redução da RVS quando não se dispõe de eritropoietina para estimular a produção de hemáceas e impondo a necessidade da redução da dosagem da ribavirina.

 

 

·         TRATAMENTO DE PACIENTES COM ALT NORMAL

 

Puoti (Marino Hospital, Roma) et al., Abstract 826, avaliaram 88 pacientes com ALT normal tratados com PegINF alfa+RBV com RVP em 63 (24 com genótipo 1 e 39 com genótipo 2) e RVS em 37/39 com genótipo 1 e 20/24 com genótipo 2. Concluem que o tratamento com PegINF alfa = RBV em pacientes com ALT normal é eficaz e seguro.

Comentários: o estudo parece confirmar trabalhos anteriores e a impressão clínica de que não é critério de exclusão ao tratamento pacientes com HCV e ALT normal.

 

 

 

·         ANTIFIBRIBRINOGÊNICOS

 

 Quase nada foi apresentado ou discutido sobre antifibrinogênicos além do INF, como grande esperança para produzir reversibilidade na cirrose hepática. Apenas Reyes-Gordillo et al. (Departamento de Fisiologia, Biofísica y Neurociências, 3Departamento de Patologia Experimental; Cinvestav-IPN, México), Abstract 258, mostraram o efeito antifibrótico da droga Curcumin em fígados de ratos. A droga atua reduzindo a produção do TGF-β.

 

Kohno et al. (Department of Surgery, University of Tsukuba, Tsukuba, Japão), Abstract: 523, Abstract 476, Abstract: 430; Abstract: 268 mostraram fortes evidências da ação das plaquetas em reduzir a fibrose e induzir a proliferação de hepatócitos em ratos, mesmo em condições de depleção das células de Kupffer. Ressaltam a ação farmacológica da eritropoietina na estimulação da produção de plaquetas.

 

 

·         BETA BLOQUEDORES NA HIPERTENSÃO PORTAL

 

Ripoll et al. (Yale University, School of Medicine), Abstract 260, apresentaram estudos em animais com beta-bloqueadores sobre o fluxo arterial hepático e o efeito sobre a hipertensão portal. Os resultados mostraram um significativo efeito conduzindo a uma redução da hipertensão porta por mecanismo de modulação de β-receptores adrenérgicos no fluxo arterial hepático semelhante a outros vasos esplênicos.

 

 

 

·         RESISTÊNCIA INSULÍNICA E METFORMINA

 

Jover et al. (University Hospital of Valme, Sevilha, Espanha), Abstract 290,  estudando 118 pacientes cirróticos com varizes de esôfago demostraram que a resistência insulínica medida pelo HOMA constituiu fator preditivo importante de sangramento digestivo alto. Acompanhados por 23+/- 14 meses, 45 tiveram sangramento digestivo alto. 28% dentre estes tinham HOMA>4 e 8% tinham HOMA <4.

 

Romero-Gomez et al. (Hospital Universitário de Valme, Sevilla, Espanha), Abstract 1001, estudaram 125 pacientes com HCV crônica e HOMA>2 (resistência insulínica) sendo 61 tratados com PegINF alfa 2a +RBV (100-1200 mg/dia) + 425 mg de Metformina cada 12 horas durante o primeiro mês, e depois 850 mg cada 12 horas até a 48^a semana (grupo A). Outro braço foi administrado PegINF alfa 2a +RBV + placebo (grupo B). Na semana 12 negativaram o RNA 65.3% dos que tomaram Metformina vs. 52.5% do grupo placebo. E na semana 24, respectivamente, 90% vs. 78% A terapia tripla foi bem tolerada. 34% do grupo A tiveram distúrbios gastrintestinais vs. 11.4 % do grupo placebo.

 

 

·         TRATAMENTO da HCV com F-0 e F-1 (METAVIR)

 

Iacob et al. (Gastroenterology and Hepatology Center, Fundeni Clinical Institute, Bucharest, Romênia), Abstract 796, avaliou em 260 pacientes a resposta virológica sustentada em pacientes jovens com fibrose F-0 e F-1, genótipo 1, carga viral baixa, com PegINF alfa 2a ou 2b + Ribavirina. A resposta virológica precoce foi de 88,1% e a resposta virológica sustentada de 74,2%. Uma análise multivariada indicou como marcadores independentes preditivos positivos de boa resposta: idade <50 anos; carga viral inicial < 400.000 UI/mL; ALT > 2 vezes o limite superior de normalidade.

 

Comentários: este estudo levanta uma intrigante questão. Por muito tempo foi consenso de que tratar com um imunoestimulante (INF) pacientes com lesões mínimas poderia despertar o sistema imunológico e dar início às lesões hepáticas. Muito se falou do perigo de se iniciar tratamento com INF muito precoce. O próprio governo brasileiro não disponibiliza o tratamento senão para pacientes com fibrose F-2 (METAVIR) alegando questões de farmacoeconomia e falta de indicação pelo Consenso do FDA de 2002.

 

Posteriormente, nós envolvidos com as hepatites começamos ser alertados por muitos médicos patologistas sobre o risco de deixar sem tratamento pacientes com processos necro-inflamatórios elevados (A-3) porque sabidamente a inflamação evolui em longo prazo para fibrose.

 

Tudo foi muito contraditório porque é notório que quanto mais precoce se trata uma infecção, tão mais eficaz é resposta terapêutica. Essa pergunta embaraçava muito de nós ao sermos questionados pelos pacientes.

 

Não tardou a surgir um número significativos de casos de fibrosantes rápidos, desprovidos de quaisquer co-fatores conhecidos de risco, que evoluíram em menos de três anos para cirrose.

 

Por outro lado, pacientes que não dependem do SUS e desejavam ser tratados precocemente nos surpreendiam com excelentes e rápidas respostas virológicas sustentadas.

 

Agora surge um trial, ainda que metodologicamente modesto, mas simples o suficiente para lançar uma luz muito forte a abalar convicções.

A meu juízo, já está retardado a realização de clinical trials incluindo pacientes com lesões mínimas. Talvez, posamos estar despertando para uma solução mais simples, econômica e eficaz de controlar o grande problema de saúde pública das hepatites virais C crônicas.

 

 

·         GRANDES ESTUDOS MULTICÊNTRICOS

 

Comentários prévios

 

A meu julgamento, os grandes estudos multicêntricos internacionais patrocinados pela indústria farmacêutica são de grande valor pelo rigor e pelo tamanho da amostra estudada que sem o enorme investimento feito pela indústria não seriam possíveis de serem realizados. Entretanto, a meu juízo de valor indicam tendências, cujos resultados não podem ser considerados em número absoluto como o marketing das empresas vendem o produto estudado.

 

Os fatores interferentes nos resultados dependem sempre de uma multiplicidade de fatores interferentes individuais sobre a resposta virológica, inerentes ao vírus, ao hospedeiro e a fatores externos (idade, sexo, etnia, genótipo, quasispécies, mutantes, toxinas e contaminantes, carga viral, resposta imunológica individual inata e adaptativa e resistência eventual inata ou adquirida, co-fatores de risco, nível plaquetário, fatores genéticos, obesidade, esteatose e esteato-hepatite, hábitos dietéticos e de padrão de vida, álcool, drogas ilícitas, nível de ferritina hepática, co-morbidades, desenvolvimento de síndromes metabólicas e auto-imunológicas durante o tratamento,) que tornam impossível padronizar o material de estudo já que não há dois seres humanos idênticos, mesmo ou excluir os fatores interferentes por análise multivariada pelo grande número de fatores e o desconhecimento de todos eles.

 

Eles nos dão percentuais aproximados da resposta terapêutica, que do ponto restrito estatístico são apenas tendências. Possivelmente a execução de dez estudos com metodologias idênticas nos fornecerá dez resultados aproximados, porém diferentes. Exemplo disso é visto na prática clínica diária em que os nossos resultados nem sempre são iguais aos alcançados pelos grandes estudos.

 

 

·         ESQUEMAS ALTERNATIVOS - RETRATAMENTO - NOVAS DROGAS

 

Estudo REPEAT: coordenado por Marcellin et al. Estudo internacional multicêntrico avaliando 847 pacientes não respondedores ao PegINF alfa 2b +Ribavirina, que receberão 72 semanas de PegINF alfa 2a+Ribavirina, tiveram resposta virológica precoce à semana 12 em 13-16% conforme o braço do estudo. Pacientes que receberam dose de indução de 360 mcg de PegINF alfa 2a+Ribavirina tiveram as melhores respostas. O estudo mostra evidências de que esquemas alternativos a não respondedores podem ser parcialmente eficazes enquanto não puder se dispor de novas e melhores drogas, otimizando as atualmente em uso.

 

NITAZOXANIDE  (ANITTA^®)

A Nitozoxanide (NTZ) é uma droga aprovada pelo FDA para tratamento de Criptosporidium e Giárdia e que mostrou atividade in vitro contra o HCV e HBV. Rossignoll et al. (Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA), Abstract 68, estudaram a eficácia e segurança da droga em associação com PegINF alfa 2a +RBV em 120 pacientes com HCV, genótipo 4, divididos em Grupo A: 40 pacientes, tratamento padrão com PegINF alfa + RBV; Grupo B: 28 pacientes com NTZ por 12 semanas com NTZ+PegINF alfa por mais 36 semanas; Grupo C: 28 pacientes com NTZ por 12 semanas seguidas por NTZ + PegINF alfa +RBV por 36 semanas.

A RVS foi respectivamente: 45%, 64% e 79%.

 

SILIBININ (SILIMARINA)

Ferenci et al. (Medical University of Vienna, Vienna, Áustria), Abstract 63.

A Silibinin é um flavonóide extraído da planta silvestre Cardo (Silibum marianum G.). Usada no folclore médico revelou ação potente contra o VHC.

 

Ferenci administrou a 16 pacientes não respondedores, 10 mg E.V. de Silimarina em monoterapia sete dias antes do tratamento com PegINF alfa 2a +RBV + Silimarina 140 mg, duas vezes por dia, V.O. O tratamento monoterápico reduziu significativamente a carga viral e a ALT mostrando alta potência contra HCV. Poucos efeitos colaterais gastrintestinais. È desconhecido seus mecanismos de ação. Sugere-se trials com os novos antivirais.

 

INTERFERON-ALPHA-2B (IFN-ALPHA-2BXL)

Trepo et al. (Hotel Dieu Hospital, Lyon,França), Abstract 62, apresentaram estudo de fase I-b sobre um PegINF alfa 2b modificado, estudado em comparação ao PegINF alfa 2b, mostrando segurança e eficácia mais favorável. Encontra-se agora em fase II e necessitam estudos clínicos maiores.

 

DEBIO 025 INIBIDOR DA CYCLOPHILIN

Flisiak et al. (Department of Infectious Diseases, Medical University, Bialystok, Polônia) demonstrou uma importante ação associada ao PegINF alfa 2a contra HCV crônica, pacientes naïves. Trata-se de um inibidor da enzima ciclofilina. Estudos anteriores já haviam demonstrado sua eficácia contra o HIV e co-infecção HIV-HCV. Outra esperança no horizonte terapêutico.

 

 

SINVASTATINA

Abraldes et al. (Abstract 55) Num estudo multicêntico na Espanha testaram a droga sinvastatina, na posologia de 20 mg/dia aumentando para 40 mg/dia a partir do 15⁰ dia até completar um mês, em 59 pacientes randomizados com HCV e cirrose hepática.

 

Usaram um braço com placebo para efeito comparativo. Outro braço já em uso de beta-bloqueador adrenérgico foi mantido em associação com a droga de estudo. Foi estudado a hemodinâmica sistêmica e esplênica, variáveis da função hepática, e a segurança durante e após o tratamento. A sinvastatina decresceu significativamente o gradiente de pressão venosa hepática sem efeitos deletérios sobre a hemodinâmica sistêmica. Houve decréscimo na perfusão e resistência hepática. A redução da hipertensão porta foi observada também nos pacientes em uso de beta-bloqueador. Nenhuma alteração foi encontrada no grupo placebo. Os autores sugerem estudos de longo termo e ressaltam o claro potencial da droga no tratamento da hipertensão portal por cirrose.

 

 

ESTUDO IDEAL

Foi o maior estudo comparativo sobre a eficácia e segurança entre os dois peguilados (2a Pegasys^® e 2b PegIntron^®) comercializados e entre duas posologias do PegINF 2b, a pedido do FDA e patrocinado pela Schering-Plough.

Estudo de fase III-b envolveu 118 centros americanos, incluindo 3070 pacientes naïves, genótipo 1, cargas virais >600.000 UI/mL, idade média de 45,7 anos, com até 125 kg de peso corporal, randomizados, duplo-cego nos grupos PegIntron, com controle clínico e estatístico de pesquisadores clínicos e bioestatísticos independentes de três universidades diferentes.

 

Sulkowski (Viral Hepatitis Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore,USA) et al. coordenaram o estudo. Abstract: 991

Os dois grupos tinham dados demográficos semelhantes. Foram divididos em três braços: A) 180 mcg semanal de PegINF 2a; B) 1,0 mcg semanal de PegINF 2b; C) 1,5 mcg de PegINF 2b. Todos receberam Ribavirina (COPEGUS entre 800 e 1400 mg por dia, padronizado inicialmente por kg de peso corporal ajustando-se a dose no decorrer do estudo, que ocorreu em 17% dos pacientes. O grupo A recebeu a RBV produzida pela Roche (COPEGUS®) e os demais grupos pela RBV produzida pela Schering-Plough (REBETROL^®). Os tratamentos foram programados para 48 semanas e seguimento por mais 24 semanas. O endpoint foi a RVS.

 

O grupo Pegasys teve 41% de RVS, o grupo PegIntron 1,5 mcg teve 40% de RVS e o grupo PegIntron 1,0 mcg teve 38% de RVS. Não houve diferenças estatisticamente significantes. Quando distribuídos os resultados de RVS por faixas de peso corporal: 40-65 kg, >65- <75 kg; 75-85 kg; >85-105 kg e >105 kg, o PegINF 2a foi superior apenas na faixa entre >75-85 Kg.

 

Considerando a resposta virológica precoce e a RVS, o grupo A teve 31,5% de recidivas, o grupo B 20% e o grupo C 23,5%.

A conclusão do estudo mostrou que não há superioridade entre os três esquemas.

E o PegINF 2a apresentou mais recidivas que o PegINF 2b.

 

Após apresentação aguardada com grande expectativa pelos participantes houve muito debate. Foi questionado o critério metodológico de administração da Ribavirina, a qual teria sido dada posologia inferior ao grupo 2a. Os autores sustentaram que a RBV foi administrada por kg de peso e que no grupo de 17% de pacientes que tiveram redução de dosagem no decorrer do estudo o grupo PegINF 2a foi favorecido.

 

Comentário:

Este é o único trabalho multicêntrico comparativo entre essas dois Interferons, envolvendo grandes universidades, realizado a pedido do FDA, extremo rigor metodológico possível, e controle externo. O estudo vem de encontro com minha opinião pessoal de que: 1) é impossível considerar resultados em que há uma multiplicidade de fatores de confusão que implicam numa resposta absolutamente individual frente à droga estudada. A impressão clínica que tenho, e recolho a mesma impressão de um sem números de colegas do Brasil e do exterior é que as duas drogas (Peg2a. e Peg 2b) tem pequenas diferenças na prática diária, seja quanto ao resultado esperado, seja quanto aos efeitos colaterais. As duas são confiáveis e é impossível assegurar uma superioridade a qualquer uma delas.

 

São inúmeros trabalhos pequenos, geralmente realizados em centros de menor expressão a concluir que uma das drogas é superior à outra. Ou que retratando com a outra em não respondedores se ganha em eficácia. Pura guerra mercadológica.

 

A propósito, pouco antes da apresentação do estudo IDEAL foi apresentado trabalho comparativo realizado por Ascione, do Hospital Carderelli de Nápoles,

 

Com conclusões altamente favoráveis ao Peg 2a. Tratava-se de um protocolo pequeno com 320 pacientes estudados em 2002, sem controle externo, e cujo autor muito questionado após sua apresentação já não lembrava de muitos dados pertinentes ao estudo. Outros estudos menores do mesmo tipo de expressão também já foram publicados na literatura médica em favor ora do Peg 2a. ora do 2b, sempre com alguma vantagem a um deles.

 

 

Estudo COPILOT

      Afdhal et al. (Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA) et al. Abstract 3 comparam baixas doses de PegINF alfa 2b (0,5 mcg/kg/semanal) com colchicina (0,6 mg/2 vezes por dia) durante 4 anos em 555 pacientes HCV em fase avançada de cirrose e não respondedores ao PegINF alfa+Ribavirina. Os endpoints primários foram: insuficiência hepática, morte, transplante, sangramento digestivo alto e hepatocarcinoma. A colchicina foi superior a todos os endpoints, exceção às complicações da hipertensão portal. Os autores sugerem a recomendação do PegINF em pacientes com hipertensão portal.

 

Comentário: Mais uma vez, a questão dos fatores interferentes, que na condição clínica dos pacientes incluídos se multiplicam significativamente, impedindo qualquer avaliação estatística. A recomendação dos autores é duvidosa.

 

 

INIBIDORES DE PROTEASE E POLIMERASE

 

Os inibidores enzimáticos do vírus da HCV foram as grandes vedetes do Congresso. Aguardados por alguns anos, foram apresentados vários deles. Alguns ainda em fase I e II, entretanto pelo menos três deles já em fase de experimentação clínica em trials multicêntricos. Todos serão agora testados em associação com PegINF alfa e Ribavirina por um período curto de um mês no início ou intermediando o tratamento com PegINF alfa+RBV. O motivo decorre da constatação de que essas drogas desenvolvem, em variados graus, resistência ao HCV.

 

 

TELAPREVIR (VX06-950)

 

Mchutchison (Duke Clinical Reseach Institute and Duke University, USA) et al. Abstract 4 apresentaram os resultados de estudo de fase II, randomizado, contra controle placebo do Telaprevir (TVR) na dosagem de 750 mg cada 8 horas associado a PegINF alfa 2a  180 mcg semanal e Ribavirina 1000-1200 mg/dia (PR) em pacientes HCV naïves, genótipo 1 sem cirrose. Foram 250 pacientes divididos em quatro braços de estudo combinando esquemas diferentes e incluindo grupo controle que recebeu PR+placebo.

Tiveram Resposta Virológica Precoce (RVP) na 4ª. semana em todos os grupos de estudo 79% dos pacientes contra 39% do grupo controle. Não tiveram RVP na semana 12 em todos os grupos de estudo 9% contra 57% do grupo controle. Na semana 48, 65% dos pacientes tiveram RVS contra 45% do grupo controle. Dos que tiveram RVP na semana 24 tiveram maior RVP do que na semana 12 (61% x 35%). Descontinuaram por efeitos adversos: 13% nos grupos que receberam TVR/PR contra 3% do grupo controle (PR).

Os resultados sugerem forte potencial para RVS em pacientes com genótipo 1. A análise final será completada quando todos os pacientes tiverem completado 24 semanas de follow up pós tratamento.

 

 

ESTUDO SPRINT-1 (BOCEPREVIR^® - SCH-503034)

 

Kwo et al. (Indiana University School of Medicine, Indianapolis), Abstrat 104 (apresentado em  “Late Breaking Posters”), coordenou estudo de fase II, internacional, patrocinado pela Schering-Plough, para avaliar a eficácia e segurança do Inibidor de NS3 Protease, Boceprevir®, com PegINF alfa 2b em 595 pacientes do genótipo 1 não respondedores precoces ao PegINF alfa +Ribavirina.

 

Todos receberam PegINF alfa 2b (1,5 mcg/kg/semanal) alfa-2b (1.5µg/kg/semanal) + Ribavirina (800-1400 mg/dia) + Boceprevir (B) 100/200/400 ou 800 mg, via oral, duas vezes/dia, ou B 400/R; O controle foi feito com Placebo e administração de Boceprevir (400/800) à semana 17 para não respondedores ao PegINF/R à semana 12. O endpoint foi a RVS seis meses após o final do tratamento. Os resultados parciais foram apresentados, em razão de pacientes que ainda não haviam completado 24 semanas de follow up pós-tratamento.

 

            A análise de segurança foi realizada por um Comitê externo independente.

Doses mais baixas foram menos efetivas e resistentes ao Boceprevir com baixa dosagem de Ribavirina.

 

A análise parcial de RVP aos 12 e 28 semanas demonstra boa tolerância ao Boceprevir em doses mais altas (800 mg) e que a resposta virológica foi mais efetiva em pacientes sem indução do Boceprevir do que os induzidos.

 

A RVP à semana 12 foi de 79% em pacientes com indução de dose de Boceprevir; 69% nos pacientes induzidos; 54% nos que receberam baixas doses de Ribavirina e 34% nos controles sem Boceprevir.

 

 

R1626 (Roche)

Nelson (University of Florida, Gainsville, USA) et al. Abstract 993, coordenaram estudo sobre o R1626, um novo nucleosídeo análogo inibidor da polimerase do HCV, patrocinado pela Roche, em fase II-a para avaliação de segurança e eficácia em associação com PegINF 2a (180 mcg/semanal +Ribavirina (1000-1200 mg/dia). Trata-se de uma droga ativa contra todos os genótipos, não metabolizada pela enzima citocromo P450 e de alta resistência de barreira genética. Foram estudados em 104 pacientes naïves, genotipo 1.

 

Quatro braços: A) 1500 mg/2 vezes por dia + PegINF2a; B)3000 mg + Peg-INF 2a; C) 1500 + PegINF 2a +RBV; PegINF +RBV. Após quatro semanas todos receberam PegINF 2a +RBV por 48 semanas. Grupo Controle) PegINF2a +RBV.

 

Após 48 semanas alcançaram negativação da carga viral 84% no Grupo A, 66% no Grupo B e 54% no Grupo C, contra 65% no Grupo Controle.

Não houve desenvolvimento de resistência.

 

 

R7128

Lalesari (Duke Clinical Research Institute and Duke University, Durham,USA) et al. coordenaram estudo com um potente nucleosídeo análogo inibidor da polimerase do HCV, em estudo multicêntrico americano, patrocinado pela Roche e Pharmasset, em associação com PegINF 2a (180 mcg/semanal) +Ribavirina (1000-1200 mg/dia). Foram utilizados 1500 mg/ duas vezes por dia, via oral em 20 pacientes e 5 com placebo, alcançando resposta virológica rápida na maioria dos pacientes. Não houve efeitos adversos importantes, revelando alto potencial de utilização clínica.

 

 

 

 

Observación,

El texto por estar escrito con muchas palabras médicas y científicas puede resultar confuso o difícil de entender para los pacientes, pero hallé por bien publicarlo sin comentarios u observaciones, ya que se trata de observaciones realizadas por un pesquisador.

 

Mi contribución fue solamente la de tentar una traducción literal.

 

Carlos Varaldo

Grupo Optimismo

 

 

 

 

Highlight do EASL-2008  y  Impresiones Personales

 

Roberto Focaccia*

 

El reciente congreso de la EASL (European Association for Study of the Liver Diseases) fue uno de los mayores ya organizados por esa importante Sociedad.

Realizado en la elegante ciudad de Milán, contó con más 7.500 médicos de todos los continentes y la presencia de cerca de 90 investigadores brasileños.

 

Me impresionó el creciente interés de infectologistas de todo el mundo en una área que estaba restricta hace hasta algunos años atrás a los hepatologistas. No hay más duda que la cuestión de las hepatitis virales debe envolver equipos multidisciplinares por la interfase que presentan con diversas áreas del campo de la salud.

 

Prof. Jan-Michel Pawlotsky, Secretario General del EASL, comentó el enorme éxito del Encuentro que, bajo su óptica, tiene varios aspectos que se evidencian: 1) La ocurrencia de un creciente interés general por las enfermedades hepáticas en todo el mundo; 2) Una inversión maciza por nuevas drogas en estudios pre-clínicos por la industria farmacéutica con relación a las hepatitis virales, cáncer de hígado, NASH, fibrosis hepática y otros; 3) El actual dimensionamiento del problema en el campo de la salud pública, donde de cada 20 seres humanos un presenta hepatitis B o C crónica, obligando el entrenamiento de tantos profesionales y el envolvimiento de gestores de salud en todo el mundo por la necesidad de crearse infraestructura adecuada de servicio y programas de control de las infecciones.

 

La extensa programación, muchas veces simultánea, impidió la observación de gran parte de los trabajos, lo que puede ser vista en el libro de Resúmenes y texto de las presentaciones más importantes.

En este breve relato comentado que hago, me sujeto a la programación que previamente agendé y pude asistir, a las publicaciones previamente distribuidas por el Congreso y por el excelente medio de comunicación producido por el Laboratorio Tibotec (Jansen-Cilag), a las presentaciones asistidas esporádicamente entre intervalos de sesiones, a los simposios satélites patrocinados por la industria farmacéutica, y a los contactos mantenidos con varios autores.

 

Tengo a lamentar la gran interferencia de la industria farmacéutica, que sustenta el Congreso y en gran medida hace una guerra comercial en defensa de sus productos.

Fue preciso mucho sentido crítico para separar la cizaña del trigo. En lo más, hubo mucha ciencia, mismo aquélla presentada por la industria, sin embargo revestida de fuertes tonalidades mercadológicas. 

 

Fueron presentados 1002 trabajos científicos. En su mayoría bajo forma de afiches siendo que los más notables fueron seleccionados para presentación oral con la participación de todos los inscritos en un amplio auditorio e muchas pantallas.

La agenda del congreso permitió una amplia discusión al final de cada presentación. Ni es preciso resaltar la oportunidad que tuvimos en discutir y cambiar experiencias personales con colegas de todo el mundo fuera de los auditorios.

_________________

* Profesor Libre Docente por la Facultad de Medicina de la Universidad de San Pablo (Brasil), Coordinador del Grupo de Hepatitis del Instituto de Infectologia Emílio Ribas y Editor Científico del "Tratado de Hepatitis Virales".

 

 

En medio al Congreso corrió en paralelo un excelente Curso de Posgraduación, lato sensu, de esta vez abordando las complicaciones de la hipertensión portal que podremos resumir en un próximo número.

 

Para mejor efecto didáctico, hago resumo comentado de algunos trabajos que juzgué importantes, y enseguida un resumen comentado de los grandes estudios internacionales presentados.

 

 

#          CURA CLÍNICA X CURA MICROBIOLÓGICA DESPUÉS DE LA RESPUESTA VIROLÓGICA SOSTENIDA (RVS)

 

Estudio de Martinot-Peignoux,  Bedossa,  Marcellin, et al. (Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3 Hôpital Beaujon, Clichy, 2 e Service D'Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy, 3 Service D'Anatomie Pathologique, France)  Abstract 808.

 

En 278 pacientes tratados de HCV con PegINF alfa 2a ó 2b + Ribavirina, que tuvieron RVS, no presentaron después de 17 años de la cesación del tratamiento recaídas tardías, ni la presencia de RNA/HCV en el suero, en los monocitos periféricos o en el hígado. Los anticuerpos anti-HCV fueron decreciendo.

 

Comentarios: creo de gran importancia este estudio dentro de la aún controversia sobre la

cura microbiológica del VHC en pacientes con RVS, y que coloca el estudio en confrontación con algunos estudios japoneses que encuentran tardíamente RNA viral en monocitos periféricos. Nuestra impresión es que podemos valorar la cura clínica porque la presencia no replicativa del virus en células fuera del hígado no representa riesgo de reactivación si el sistema inmunológico está activo e hígido, tal como ocurre con la mayoría de los microorganismos que nos infectan. Asimismo, no hay riesgo de contagio en pacientes clínicamente curados. 

 

Manns (Medizinische Hochschule, Hannover, Germany) et al. Abstract 804.

Corrobora en ése mismo sentido relatando cura clínica en 366 pacientes tratados con PegINF alfa 2b+Ribavirina después de cinco años de RVS.

 

Kelly  (Liver Unit, Birmingham Children's Hospital, Birmingham, UK ; University of Florida, Gainesville, FL,) et al. , Abstract 800,

acompañaron 56 niños tratados con PegINF alfa 2b +Ribavirina por 24-48 semanas y RVS, apenas un presentó recidiva después de cinco años de follow-up.

 

En contrapartida, Cardoso, Marcellin et Al (Hôpital Beaujon, Clichy, France), Abstract 777, acompañando 286 pacientes cirroticos con RVS encontraron que 6% de ellos desarrollaron hepatocarcinoma primario (HCC) después de cuatro años. Todos tenían factores de riesgo (de edad, diabéticos, sexo masculino).

 

Aún en este campo, Lok (University of Michigan Medical Center) et Al. Abstract 101 confirman evolución para el HCC en un 19% de 1.043 pacientes tratados no respondedores (41% con cirrosis) tratados con dosis de manutención del PegINF alfa por tres años (desdoblamiento del Estudio HALT-C).

 

 

#          REGRESIÓN DE LAS LESIONES HISTOLOGICAS Y REVERSIBILIDAD DEL CIRROSIS POST-TRATAMIENTO CON  INTERFERÓN (INF)

 

Mallet et al. (Université Paris Descartes, Paris, INSERM U.567,  Hôpital Cochin, Hepatologie, Paris) Abstract 12.

Los autores acompañaron por 10 años 89 pacientes tratados con PegINF alfa +RBV, observando la regresión de la fibrosis hepática. el 22/39 pacientes con cirrosis y Child A hubo reversibilidad del cirrosis con regresión de la fibrosis en 2-4 grados del Metavir, siendo que dos de ellos eran recidivantes tardíos. Cerca de 13/89 evolucionaron para HCC, significativamente en mayor número en los que no tuvieron RVS. Todos que tuvieron regresión de la fibrosis no tuvieron complicaciones. 22,4% de los no respondedores murieron o fueron trasplantados.

 

Cardoso, Marcellin et Al. Abstract: 778 relataron que 11/24 pacientes con F4 (Metavir) y RVS tuvieron regresión del cirrosis (46%) en hasta tres puntos del Metavir, contra 16% de los pacientes que no tuvieron RVS. De los pacientes con fibrosis (F1-F3) y RVS 36% tuvieron regresión de la fibrosis. De los que no tuvieron RVS hubo regresión en un 16% y 63% progresaron para cirrosis.

 

Prieto et Al. (Gene Therapy And Hepatology - CIMA/University Hospital, Pamplona, España), Abstract 89,  testaron en ratones el Factor-I de Crecimiento de Hepatócitos (IGF-I) a través de vector viral basado en el Simian Virus 40 (rSVIGF-I). Los resultados indicaron que el cirrosis establecido puede ser revertida por el IGF-I. El Factor rSVIGF-I son vectores promisorios para el tratamiento de la enfermedad.

 

Comentarios: los dos primeros estudios refuerzan importantes conceptos anteriores

que demuestran la capacidad antifibrinogenica del Interferón y la mayor respuesta histológica en RVS. Por tanto, corrobora estudios de Poynard que mostró la  posibilidad de la regresión de la fibrosis y la reversibilidad del cirrosis en pacientes tratados con INF y, hasta mismo, en menor proporción pacientes sin RVS.

 

Estos estudios corroboran lo que verificamos en la práctica clínica, y demuestran aunque los pacientes HCV crónicos mismo con cirrosis pueden alcanzar respuesta histológica después tratamiento con PegINF alfa + RBV mismo cuando no logran respuesta virológica, aunque en menor porcentual.

 

Dr. Jesús Prieto trae más una esperanza para pacientes con cirrosis descompensada, donde el trasplante hepático es la única conducta previsible. Y, donde el retardo en la evolución de la enfermedad permita aguardar el procedimiento quirúrgico.

Pienso que, una vez más, la falta de motivación económica desinteresa las grandes industrias farmacéuticas en la inversión de drogas que desaceleran la progresión de la fibrosis avanzada y revierten el cuadro del cirrosis instalado.    

 

 

#          ACCIÓN DE LA RIBAVIRINA

 

Barker et al. (Southampton General Hospital, Southampton, UK), Abstract 11, testaron el efecto de la Ribavirina en diferentes concentraciones en marcadores de maduración de las células dendríticas (HLADR, CD83, CD86, CD40), las cuales tiene una participación activa en la ligazón entre la inmunidad innata y adquirida, y la secreción de citocinas de donadores normales y con HCV crónica. Usando células plamocitóides, que son las principales productoras de INF alfa en respuesta a infecciones virales. La ribavirina no tuvo cualquier efecto sobre la maduración de las células dendríticas, pero produjo supresión de la producción del TNFΑ . Esto puede explicar la reducción en el proceso inflamatorio de la ribavirina en monoterapia. La reducción de la producción del INF alfa de células dendríticas tratadas, por motivos aún a ser esclarecidos, puede explicar la ausencia de efecto de la ribavirina en monoterapia sobre la carga viral y la RVS.

 

Christensen1 et Al. (Department of Infectious Diseases, Odense University Hospital, Odense, Denmark) Abstract 10. Dentro del estudio NORDynamic trial, una investigación randomizada con 382 pacientes de 31 centros de Dinamarca tratados con PegINF alfa 2a + RBV (COPEGUS), constataron que niveles más elevados de RBV en las primeras cuatro semanas elevan significativamente la RVS.

 

Poordad et Al. (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA) Abstract 996 relataron resultados de un estudio de fase IIb con una pro-droga de la Ribavirina producida por el Laboratorio Valeant, Taribavirin, ya evaluada por los estudios VISER1/VISER2 de fase III, ahora comparando conla Ribavirina estratificada por peso corporal y carga viral en pacientes HCV genotipo 1, virgenes de tratamiento. Los resultados mostraron que la Taribavirina administrada con 20 y 25 mg/kg presentó reducción estadísticamente significativa de la anemia.

 

Comentarios: el primer trabajo viene a demostrar a acción antiinflamatória de la ribavirina y pequeña acción de la droga en monoterapia sobre la carga viral y la RVS en función de la reducción en la producción de INF alfa en células tratadas. Trabajos anteriores demostraron una flaca acción de la droga en monoterapia sobre la regresión de la fibrosis, aunque posible. En la práctica clínica, el uso de RBV en monoterapia administradas en pacientes cirróticos o fibrosantes rápidos no respondedores al PegINF alfa, ha sido objeto de discusión como tratamiento alternativo de soporte hasta que nuevas drogas estén disponibles. El estudio, a mi juicio, sugiere fuertemente la necesidad de un gran trial que pueda cuantificar el beneficio de la droga en esas circunstancias, reduciendo la inflamación e hipotéticamente reducir o invertir la velocidad de evolución de la fibrosis por algunos años.