29/09/2008
A nitazoxanida como monoterapia da hepatite C
A monoterapia alcança uma resposta virológica sustentada em pacientes infectados cronicamente pelo genótipo 4 do vírus da hepatite C
Introdução
A infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) afeta a 170 milhões de pessoas no mundo. A prevalência da doença é de 15% no Egito, país no qual 90% dos pacientes estão infectados com o genótipo 4. O tratamento recomendado para o tratamento da hepatite C crônica (HCC) é o uso de interferon peguilado e ribavirina durante 24 a 48 semanas, segundo o genótipo do vírus. A taxa de resposta viral sustentada para o genótipo 4 é de 50% a 60%. portanto, uma proporção importante dos pacientes tratados não tem resposta ou recai depois do tratamento inicial, assim como há pacientes que não toleram o tratamento. Além disso, atualmente não existem outras alternativas de tratamento.
A nitazoxanida é a primeira tiazolida antimicrobiana, que se comercializa nos EUA para o tratamento por via oral da infecção pelo Cryptosporidium parvum e Giardia lamblia. De maneira fortuita se observou que alguns pacientes com AIDS e criptosporidiosis co-infectados pelos vírus da hepatite B ou C tiveram uma redução dos níveis da transaminase alanina aminotransferasa (ALT) durante o tratamento com nitazoxanida. Em conseqüência, levaram-se a cabo ensaios nos que se demonstrou a inibição da replicação viral em ambas as formas de hepatite por ação da nitazoxanida e de seu metabolito ativo, a tizoxanida.
De acordo com os autores, o objetivo principal deste estudo foi avaliar a segurança e a eficácia da monoterapia com nitazoxanida durante 24 semanas para o tratamento da hepatite C em pacientes infectados com o genótipo 4.
Métodos
Foram incluídos pacientes de mais de 18 anos infectados com a hepatite C, com anticorpos e carga viral detectáveis em soro, assim como com biópsia hepática compatível com hepatite crônica. Todos os sujeitos se encontravam infectados pelo genótipo 4.
Consideraram-se critérios de exclusão o uso de outros medicamentos por via oral, o tratamento com interferon nos últimos 3 meses ou com ribavirina dentro dos 30 dias prévios, as mulheres em idade fértil que não utilizassem anticoncepcionais, a gravidez ou a lactação, o consumo de álcool superior aos 40 g/dia, a infecção aguda por vírus da hepatite A ou a coinfecção pelo vírus da hepatite B, a hipersensibilidade a nitazoxanida ou a presença de alguma comorbidade que provocasse instabilidade clínica.
Os sujeitos, provenientes de 3 centros hospitalares do Egito, foram divididos de maneira aleatória em 2 grupos de 25 integrantes cada um. Os participantes do primeiro grupo receberam 500 mg de nitazoxanida em 2 doses diárias durante 24 semanas, enquanto que aos membros do segundo grupo receberam um placebo de maneira similar.
Os pacientes foram controlados a cada 4 semanas com a determinação quantitativa e qualitativa da carga viral. Além disso, em cada consulta se registraram os efeitos adversos, que se classificaram segundo a gravidade e a probabilidade de ser atribuídos à medicação em estudo. Por outra parte, mediram-se os níveis das transaminases em diferentes fases do estudo.
Considerou-se como critério principal de valoração a resposta virológica ao final do tratamento, com níveis da carga viral por debaixo do limite de detecção. O critério secundário foi à resposta ao tratamento às 48 semanas.
Os dados obtidos foram analisados estatisticamente através de um protocolo por intenção de tratar. aplicaram-se técnicas de regressão logística e de análise repetidas de variação.
Resultados
Dos 50 pacientes reunidos de maneira inicial, 47 completaram o estudo. Os autores não observaram diferenças de significação estatística entre ambos os grupos em relação com a idade, a distribuição por sexos, a raça, o peso, o índice de massa corporal, a recontagem da carga viral, a transaminase inicial e o índice necro inflamatório do Knodell na biópsia hepática.
Um dos pacientes do grupo tratado com nitazoxanida estava coinfectado pelo vírus da hepatite B, mas se permitiu sua participação devido a que era HBeAg negativo e os níveis plasmáticos de DNA viral da hepatite B eram de 1.000 copias/ml e se mantiveram indetectáveis durante o acompanhamento.
Um dos participantes do grupo controle e 3 dos sujeitos que recebiam nitazoxanida tinham cirrose em fase descompensada, definida pelos níveis de albumina, bilirrubina total (>1.5 mg/dl) e o tempo de coagulação medido pelo índice internacional normatizado. Nenhum destes pacientes apresentou ascite, hemorragia por varizes esofágicas nem encefalopatia hepática. Do mesmo modo, em nenhum dos sujeitos de ambos os grupos se diagnosticou carcinoma hepatocelular.
De acordo com a análise da resposta virológica, 30.4% dos pacientes tratados com nitazoxanida responderam ao tratamento ao final do período de avaliação, em comparação com nenhum dos sujeitos do grupo placebo (p = 0.004). Dos 7 sujeitos que responderam, 3 o fizeram na semana 4, outros 3 na semana 8 e o restante na semana 20. Todos mantiveram a resposta durante o seguimento. Quatro destes sujeitos (17.4% dos pacientes tratados) seguiram com resposta sustentada até 24 semanas depois de finalizado o tratamento (p = 0.0497).
Por outra parte, a redução da carga viral do começo até o final do estudo foi major entre os participantes que receberam nitazoxanida (-1.55 ± 2.34 log10 IU/ml) que no grupo placebo (-0.21 ± 0.98 log10 IU/ml), com uma p = 0.017 para a prova do Student (p = 0.087 para a prova de Mann-Whitney). Esta redução foi inteiramente atribuída aos sujeitos com resposta virológica, devido a que as mudanças no nível da carga viral dos pacientes não responderam não foram estatisticamente diferentes a dos integrantes do grupo placebo.
O principal preditor da resposta virológica foi o nível da carga viral inicial quando menor que 400 000 IU/ml (p = 0.009). Outros parâmetros que marcaram esta tendência foram o sexo feminino (p = 0.07), um baixo nível de alfa-fetoproteína (p = 0.07), elevada recontagem de plaquetas (p = 0.04) e baixa concentração de protrombina (p = 0.06).
Dois dos pacientes receberam nitazoxanida tinham sido tratados previamente com interferon peguilado e ribavirina. Um deles tinha abandonado o tratamento por intolerância e o outro tinha tido uma recaída da enfermidade.
Em relação com as mudanças nos valores das transaminases, não se observaram diferenças estatisticamente significativas entre os 2 grupos.
Em outra ordem, 17 pacientes (11 da coorte de tratamento e 6 pertencentes ao grupo placebo) referiram um total de 33 efeitos adversos. Um participante de cada grupo apresentou hemorragia digestiva alta, que não correspondeu em nenhum dos casos a varizes esofágicas. Outros efeitos indesejáveis foram leves a moderados, similares em ambos os grupos, e não provocaram modificações ou suspensão do tratamento. Da mesma maneira, não se observaram diferenças significativas nas análises de laboratório ao longo das 24 semanas de seguimento.
Discussão
A administração de 500 mg de nitazoxanida 2 vezes ao dia durante 24 semanas se associou com uma resposta virológica (ao final do tratamento) de 30.4%, que se produziu entre as semanas 4 e 20 do esquema terapêutico e se manteve até o final do tratamento. Um baixo nível inicial da carga viral foi o preditor mais significativo da resposta à terapia. Além disso, nenhum dos pacientes apresentou cirrose nem instabilidade metabólica por diabetes com o passar do seguimento. A nitazoxanida resultou uma droga segura para a população estudada, sem diferenças significativas nos efeitos adversos ou nas medições de laboratório ao ser comparada com o placebo.
Os autores afirmam que os resultados do ensaio levaram a desenhar um trabalho, publicado em 2008, no qual se estudou a combinação de nitazoxanida com o interferon peguilado e a eventual associação com ribavirina. Foram incluídos 97 pacientes infectados pelo genótipo 4 da hepatite C e sem tratamento prévio, que foram divididos de maneira aleatória em 3 grupos. Os sujeitos tratados com as 3 drogas tiveram uma taxa de resposta maior que os que receberam um tratamento convencional (p = 0.023), enquanto que aqueles aos que lhes administrou interferon com nitazoxanida mostraram uma resposta intermédia.
No presente trabalho, alguns indivíduos responderam a monoterapia com nitazoxanida e a resposta ao tratamento se manteve com o passar do seguimento e até 24 semanas depois de concluída a administração da medicação. Segundo os peritos, estes resultados são congruentes com os efeitos observados in vitro, já que a nitazoxanida parece exercer sua ação antiviral através da modulação dos sinais intracelulares, pelo qual não induz mutações que possam provocar resistência.
Conclusão
Os pesquisadores afirmam que a monoterapia com nitazoxanida é segura e eficaz para obter uma resposta virológica em certo número de pacientes com hepatite C infectados com o genótipo 4. Considera-se que o perfil farmacocinético das tiazolidas de segunda geração pode permitir uma taxa de resposta ainda maior, tanto para seu uso como monoterapia desta enfermidade como para a inclusão destes medicamentos em esquemas combinados com interferon, ribavirina ou com futuros inibidores da proteasa ou da polimerase.
Fonte: Divulgação de Romark Laboratories - Dres. Rossignol JF, Kabil SM, Keeffle EB e colaboradores - SIIC - Alimentary Pharmacology & Therapeutics Jun 2008
Tradução de:
Carlos Varaldo
Grupo OtimismoMEU COMENTÁRIO:
A "nitazoxanida" é o princípio ativo de medicamentos comercializados sob diversos nomes, entre eles "Alinia" o "Annita", dependendo do país. Atualmente estão sendo realizados ensaios clínicos para o tratamento do genótipo 1 da hepatite C em combinação com interferon peguilado e ribavirina.
A resposta sustentada após 24 semanas do final do tratamento em monoterapia foi conseguida em 17,4% dos pacientes.
Carlos Varaldo e o Grupo Otimismo declaram não possuir conflitos de interesse com eventuais patrocinadores das diversas atividades.
 |
GRUPO OPTIMISMO DE AYUDA AL PORTADOR DE HEPATITIS
ONG - Registro n°.: 176.655 - RCPJ-RJ - CNPJ: 06.294.240/0001-22
Rio de Janeiro - Brasil
Teléfonos: Rio de Janeiro (005521) 4063.4567 - São Paulo (005511) 3522.3154 (de 11.00 a las 15.00 horas)
e-mail: hepato@hepato.com Internet: www.hepato.com |
29/09/2008
La nitazoxanida como monoterapia de la hepatitis C crónica
La monoterapia alcanza una respuesta virológica sostenida en pacientes infectados crónicamente por el genotipo 4 del virus de la hepatitis C
Introducción
La infección crónica por el virus de la hepatitis C (HCV) afecta a 170 millones de personas en el mundo. La prevalencia de la enfermedad es del 15% en Egipto, país en el cual el 90% de los pacientes están infectados por el genotipo 4. El tratamiento recomendado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) es el uso de interferón pegilado y ribavirina durante 24 a 48 semanas, según el genotipo del virus. La tasa de respuesta viral sostenida para el genotipo 4 es de 50% a 60%. Por lo tanto, una proporción importante de los pacientes tratados no tiene respuesta o bien recae después de la terapéutica inicial, así como hay pacientes que no toleran el tratamiento. Además, actualmente no existe una alternativa al esquema de fármacos mencionado con anterioridad.
La nitazoxanida es la primera tiazolida antimicrobiana, que se comercializa en los EE.UU. para el tratamiento por vía oral de la infección por Cryptosporidium parvum y Giardia lamblia. De manera fortuita se observó que algunos pacientes con sida y criptosporidiosis coinfectados por los virus de la hepatitis B o C tuvieron una reducción de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) durante el tratamiento con nitazoxanida. En consecuencia, se llevaron a cabo ensayos en los que se demostró la inhibición de la replicación viral en ambas formas de hepatitis por acción de la nitazoxanida y de su metabolito activo, la tizoxanida.
De acuerdo con los autores, el objetivo principal de este estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia de la monoterapia con nitazoxanida durante 24 semanas para el tratamiento de la HCC en pacientes infectados por el genotipo 4 del HCV.
Métodos
Fueron incluidos pacientes de más de 18 años con HCC, con anticuerpos y ARN viral detectables en suero, así como con biopsia hepática compatible con hepatitis crónica. Todos los sujetos se encontraban infectados por el genotipo 4 del HCV.
Se consideraron criterios de exclusión el uso de otros fármacos por vía oral, el tratamiento con interferón en los últimos 3 meses o con ribavirina dentro de los 30 días previos, las mujeres en edad fértil que no utilizaran anticonceptivos, el embarazo o la lactancia, el consumo de alcohol superior a los 40 g/día, la infección aguda por virus de la hepatitis A o la coinfección por el virus de la hepatitis B, la hipersensibilidad a la nitazoxanida o la presencia de alguna comorbilidad que provocara inestabilidad clínica.
Los sujetos, provenientes de 3 centros de Egipto, fueron divididos de manera aleatoria en 2 grupos de 25 integrantes cada uno. Los participantes de la primera cohorte recibieron 500 mg de nitazoxanida en 2 tomas diarias durante 24 semanas, mientras que a los miembros del segundo grupo se les administró un placebo de manera similar.
Los pacientes fueron controlados cada 4 semanas con la determinación cuantitativa y cualitativa del ARN viral en suero. Además, en cada consulta se registraron los efectos adversos, que se clasificaron según la gravedad y la probabilidad de ser atribuidos a la medicación en estudio. Por otra parte, se midieron los niveles de ALT en distintas fases del estudio.
Se consideró como criterio principal de valoración la respuesta virológica al final del tratamiento, con niveles de ARN viral por debajo del límite de detección. El criterio secundario fue la respuesta al tratamiento a las 48 semanas.
Los datos obtenidos fueron analizados estadísticamente a través de un protocolo por intención de tratar. Se aplicaron técnicas de regresión logística y de análisis repetidos de varianza.
Resultados
De los 50 pacientes reunidos de manera inicial, 47 completaron el estudio. Los autores no observaron diferencias de significación estadística entre ambos grupos en relación con la edad, la distribución por sexos, la raza, el peso, el índice de masa corporal, el recuento de ARN viral, la ALT basal y el índice necroinflamatorio de Knodell en la biopsia hepática.
Uno de los pacientes del grupo tratado con nitazoxanida estaba coinfectado por el virus de la hepatitis B, pero se permitió su participación debido a que era HBeAg negativo y los niveles plasmáticos basales de ADN viral de HBV eran de 1 000 copias/ml y se mantuvieron indetectables a lo largo del seguimiento.
Uno de los participantes del grupo control y 3 de los sujetos que recibían nitazoxanida tenían cirrosis en fase descompensada, definida por los niveles de albúmina, bilirrubina total (>1.5 mg/dl) y el tiempo de coagulación medido por el índice internacional normatizado. Ninguno de estos pacientes presentó ascitis, hemorragia por várices esofágicas ni encefalopatía hepática. Del mismo modo, en ninguno de los sujetos de ambos grupos se diagnosticó carcinoma hepatocelular.
De acuerdo con el análisis de la respuesta virológica, el 30.4% de los pacientes tratados con nitazoxanida respondieron al tratamiento al final del período de evaluación, en comparación con ninguno de los sujetos del grupo placebo (p = 0.004). De los 7 sujetos que respondieron, 3 lo hicieron en la semana 4, otros 3 en la semana 8 y el restante en la semana 20. Todos mantuvieron la respuesta durante el seguimiento. Cuatro de estos sujetos (17.4% de los pacientes tratados) siguieron con respuesta sostenida hasta 24 semanas después de finalizado el tratamiento (p = 0.0497).
Por otra parte, la reducción de los niveles séricos de ARN viral desde el comienzo hasta el final del estudio fue mayor entre los participantes que recibieron nitazoxanida (-1.55 ± 2.34 log10 IU/ml) que en el grupo placebo (-0.21 ± 0.98 log10 IU/ml), con una p = 0.017 para la prueba de Student (p = 0.087 para la prueba de Mann-Whitney). Esta reducción fue enteramente atribuida a los sujetos con respuesta virológica, debido a que los cambios en el nivel de ARN viral de los pacientes que no respondieron no fueron estadísticamente diferentes a la de los integrantes del grupo placebo.
El principal predictor de la respuesta virológica fue el nivel basal de ARN viral ? 400 000 IU/ml (p = 0.009). Otros parámetros que marcaron esta tendencia fueron el sexo femenino (p = 0.07), un bajo nivel de alfa-fetoproteína (p = 0.07), elevado recuento de plaquetas (p = 0.04) y baja concentración de protrombina (p = 0.06).
Dos de los pacientes que recibieron nitazoxanida habían sido tratados previamente con interferón pegilado y ribavirina. Uno de ellos había abandonado el tratamiento por intolerancia y el otro había tenido una recaída de la enfermedad.
En relación con los cambios en los valores de la ALT, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos.
En otro orden, 17 pacientes (11 de la cohorte de tratamiento y 6 pertenecientes al grupo placebo) refirieron un total de 33 efectos adversos. Un participante de cada grupo presentó hemorragia digestiva alta, que no correspondió en ninguno de los casos a várices esofágicas. Los demás efectos indeseables fueron leves a moderados, similares en ambos grupos, y no provocaron modificaciones o suspensión del tratamiento. De la misma manera, no se observaron diferencias significativas en los análisis de laboratorio a lo largo de las 24 semanas de seguimiento.
Discusión
La administración de 500 mg de nitazoxanida 2 veces al día durante 24 semanas se asoció con una respuesta virológica del 30.4%, que se produjo entre las semanas 4 y 20 del esquema terapéutico y se mantuvo hasta el final del tratamiento. Un bajo nivel inicial de ARN viral fue el predictor más significativo de la respuesta a la terapia. Además, ninguno de los pacientes presentó cirrosis ni inestabilidad metabólica por diabetes a lo largo del seguimiento. La nitazoxanida resultó una droga segura para la población estudiada, sin diferencias significativas en los efectos adversos o en las mediciones de laboratorio al ser comparada con el placebo.
Los autores afirman que los resultados del ensayo llevaron a diseñar un trabajo, publicado en 2008, en el que se estudió la combinación de nitazoxanida con el interferón pegilado y la eventual asociación con ribavirina. Fueron incluidos 97 pacientes infectados por el genotipo 4 del HCV y sin tratamiento previo, que fueron divididos de manera aleatoria en 3 grupos. Los sujetos tratados con las 3 drogas tuvieron una tasa de respuesta mayor que los que recibieron un tratamiento convencional (p = 0.023), mientras que aquellos a los que se les administró interferón con nitazoxanida mostraron una respuesta intermedia.
En el presente trabajo, algunos individuos respondieron a la monoterapia con nitazoxanida y la respuesta al tratamiento se mantuvo a lo largo del seguimiento y hasta 24 semanas después de concluida la administración de la medicación. Según los expertos, estos resultados son congruentes con los efectos observados in vitro, ya que la nitazoxanida parece ejercer su acción antiviral a través de la modulación de las señales intracelulares, por lo cual no induce mutaciones que puedan provocar resistencia.
Conclusión
Los investigadores afirman que la monoterapia con nitazoxanida es segura y eficaz para lograr una respuesta virológica en un cierto número de pacientes con HCC debida al genotipo 4 del HCV. Se considera que el perfil farmacocinético de las tiazolidas de segunda generación puede permitir una tasa de respuesta aún mayor, tanto para su uso como monoterapia de esta enfermedad como para la inclusión de estos fármacos en esquema combinados con interferón, ribavirina o con futuros inhibidores de la proteasa o de la polimerasa.
Fuente: Divulgación de Romark Laboratories - Dres. Rossignol JF, Kabil SM, Keeffle EB y colaboradores - SIIC - Alimentary Pharmacology & Therapeutics Jun 2008
MI COMENTARIO:
La "nitazoxanida " es el principio activo de medicamentos comercializados bajo diversos nombres, entre ellos "Alinia" o "Annita", dependiendo del país. Actualmente están siendo realizados ensayos clínicos para el tratamiento del genotipo 1 de la hepatitis C en combinación con interferón pegilado y ribavirina.
La respuesta sostenida después de las 24 semanas del final del tratamiento en monoterapia fue conseguida en 17,4% de los pacientes.
Carlos Varaldo
Grupo Optimismo
Carlos Varaldo y el Grupo Optimismo declaran que no tienen relaciones económicas relevantes con eventuales patrocinadores das diversas actividades.
