20/02/2007

Pesquisadores descobrem a molécula que previne o câncer de fígado

Uma equipe de pesquisadores europeus identificou a rota molecular que previne o câncer de fígado.

O trabalho, parcialmente financiado através do programa "Ciências da vida, genómica e biotecnologia aplicada à saúde" do Sexto Programa Marco da União Européia, saiu publicado na última edição da revista Câncer Cell.

O câncer de fígado é um dos mais mortais e a maioria dos doentes morrem no mesmo ano em que são diagnosticados. Segundo cifras recentes da Agência Internacional de Investigação sobre o Câncer, em 2006 se produziram 48.000 casos de câncer de fígado na União Européia, dos quais 42.600 resultaram em morte. Entretanto, pouco se conhece a respeito dos mecanismos moleculares da doença.

Agora os pesquisadores conseguiram entender como o fator de trascripção NF-KB ajuda a proteger o fígado da hepatite e do câncer. Normalmente, a molécula NF-KB atua como um sinal de sobrevivência, ajudando às células a escapar da morte programada. Mediante o emprego de técnicas genéticas, os cientistas conseguiram criar um camundongo cujo fígado não produzia a proteína chamada NEMO, que é a que ativa a molécula NF-KB.

"Os ratos desenvolveram primeiro uma doença parecida com a do fígado gorduroso e a hepatite nos humanos e mais tarde tumores hepáticos", explica o professor Manolis Pasparakis, da Universidade de Colônia e um dos autores da pesquisa. "Isto significa que NEMO e NF-KB têm uma função importante na hora de proteger o fígado do câncer e poderiam atuar como supressores tumorais ainda desconhecidos por nós".

Os pesquisadores acreditam que a morte das células que carecem do NEMO provoca uma resposta compensatória no fígado. "O fígado tem formas únicas de regenerar-se depois de sofrer um dano e, ante a morte celular, indica as outras células que proliferem e compensem essa perda", explica Tom Luedde, um dos integrantes do laboratório do professor Pasparakis. "Esta é uma situação de grande tensão e requer muita energia por parte do fígado, assim é provável que se produzam enganos e mutações que derivem depois em tumores".

A ativação da molécula NF-KB que, ao parecer é essencial para um fígado sadio, tem importantes implicações para os pesquisadores que trabalham em doenças onde a ativação da NF-KB é um problema. Por exemplo, a NF-KB se ativa em muitas células cancerosas, onde se pensa que contribuem como um sinal de sobrevivência que ajuda às células malignas a driblar a morte celular. Também está relacionada com as doenças inflamatórias. O ano passado a equipe do professor Pasparakis descobriu que a rota NF-KB era a responsável por agravar os sintomas da esclerose múltipla. Em todos estes casos, o bloqueio da rota NF-KB se considera um enfoque com muitas probabilidades para novas terapias.

"Os resultados deste estudo mostram importantes considerações para as terapias farmacológicas orientadas ao complexo IKK [IkappaB kinase] nos pacientes humanos e, como se sugeriu, pode ser um enfoque consistente para o tratamento entre outras das doenças inflamatórias", afirmam os pesquisadores. "Nossos experimentos demonstram que a inibição completa da atividade IKK nos hepatócitos poderia ser prejudicial e causar a deterioração do fígado e inclusive o câncer de fígado em tratamentos prolongados".

"A sinalização do NF-KB é incrivelmente complexa e será necessário se pesquisar muito para chegar a compreender até onde se permite sua manipulação mediante medicamentos", comentou o professor Pasparakis.

Para mais informação sobre a pesquisa em ciências da vida financiada pela União Européia, consulte: http://cordis.europa.eu/lifescihealth/home.html

Fonte:
Luedde, T. et ao. (2007) - Deletion of NEMO/IKKg in liver parenchymal calls cause staetohepatitis and hepatocellular carcinoma - Cancer Cell. 11: 119-132.

Carlos Varaldo
Grupo Otimismo

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20/02/2007




El trabajo, parcialmente financiado a través de la prioridad "Ciencias de la vida, genómica y biotecnología aplicadas a la salud" del Sexto Programa Marco (6PM) de la Union Europea, ha salido publicado en la última edición de la revista Cancer Cell.

El cáncer de hígado es uno de los más mortales y la mayoría de los enfermos mueren en el mismo año en que son diagnosticados. Según cifras recientes de la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer, en 2006 se produjeron 48.000 casos de cáncer de hígado en la Union Europea, de los cuales 42.600 resultaron en muerte. Sin embargo, poco se conoce acerca de los mecanismos moleculares de la enfermedad.

Ahora los investigadores han desvelado cómo el factor de trascripción NF-kB ayuda a proteger el hígado de la hepatitis y el cáncer. Normalmente, la molécula NF-kB actúa como una señal de supervivencia, ayudando a las células a escapar de la muerte programada. Mediante el empleo de técnicas genéticas, los científicos consiguieron crear un ratón cuyo hígado no producía la proteína llamada NEMO, que es la que activa la molécula NF-kB.

"Los ratones desarrollaron primero una enfermedad parecida a la del hígado graso y la hepatitis en los humanos y más tarde tumores hepáticos", explica el profesor Manolis Pasparakis, de la Universidad de Colonia y uno de los autores de la investigación. "Esto significa que NEMO y NF-kB tienen una función importante a la hora de proteger al hígado del cáncer y podrían actuar como supresores tumorales todavía desconocidos por nosotros".

Los investigadores creen que la muerte de las células que carecen de NEMO provoca una respuesta compensatoria en el hígado. "El hígado tiene formas únicas de regenerarse después de sufrir un daño y, ante la muerte celular, le indica a otras células que proliferen y compensen esa pérdida", explica Tom Luedde, uno de los integrantes del laboratorio del profesor Pasparakis. "Esta es una situación de gran tensión y se requiere mucha energía por parte del hígado, así que es probable que se produzcan errores y mutaciones que deriven después en tumores".

La activación de la molécula NF-kB que, al parecer es esencial para un hígado sano, tiene importantes implicaciones para los investigadores que trabajan en enfermedades donde la activación de la NF-kB es un problema. Por ejemplo, la NF-kB se activa en muchas células cancerosas, donde se piensa que aportan una señal de supervivencia que ayuda a las células malignas a sortear la muerte celular. También está relacionada con las enfermedades inflamatorias. El año pasado el equipo del profesor Pasparakis descubrió que la ruta NF-kB era la responsable de agravar los síntomas de la esclerosis múltiple. En todos estos casos, el bloqueo de la ruta NF-kB se considera un enfoque con muchas probabilidades para las nuevas terapias.

"Los resultados de este estudio plantean importantes consideraciones para las terapias farmacológicas orientadas al complejo IKK [IkappaB kinase] en los pacientes humanos y, como se ha sugerido, puede ser un enfoque consistente para el tratamiento entre otras de las enfermedades inflamatorias", afirman los investigadores. "Nuestros experimentos demuestran que la inhibición completa de la actividad IKK en los hepatocitos podría ser perjudicial y causar la enfermedad del hígado e incluso el cáncer de hígado en tratamientos prologados".

"La señalización de NF-kB es increíblemente compleja y habrá que investigar mucho para llegar a comprender hasta dónde se permite su manipulación mediante fármacos", comentó el profesor Pasparakis.

Para más información sobre la investigación en ciencias de la vida financiada por la Union Europea en el 6PM, consulte: http://cordis.europa.eu/lifescihealth/home.html

Fonte:
Luedde, T. et al. (2007) - Deletion of NEMO/IKKg in liver parenchymal calls causes staetohepatitis and hepatocellular carcinoma - Cancer Cell. 11: 119-132.

Carlos Varaldo
Grupo Optimismo