Atendendo insistentes pedidos dos infectados com hepatite B que reclamam que, diferentemente a hepatite C ainda não existe um medicamento que cure a hepatite B, segue a seguir um resumo de todas as drogas que estão em pesquisas, em diferentes fases dos estudos, que foram apresentadas no “The Liver Meeting® 2017” que aconteceu semana passada em Washington.
Não existe uma previsão para saber quais dessas pesquisas vai dar certo nem quanto tempo ainda falta para um medicamento que cure a hepatite B chegar ao mercado.
Vamos então ao que foi apresentado, sem entrar em detalhes dos dados das pesquisas, pois seriam incompressíveis para o infectado. Para alguns termos científicos não encontrei uma tradução adequada, portanto saibam me desculpar, pois estão em Inglês.
Primeiros resultados com o SB 9200 no estudo ACHIVE
SB 9200 é um novo imunomodulador seletivo oral que tem como alvo os receptores de reconhecimento do padrão hospedeiro Retinoic Acid Inducible Gene (RIG-I) and Nucleotide Oligomerization Domain protein 2 (NOD2).
Uma dose baixa de SB 9200 demonstrou segurança e atividade antiviral em pacientes não tratados anteriormente, de acordo com a ativação de imunidade inata e potencial supressão do cccDNA. A maior resposta aconteceu nos pacientes com HBeAg-negativos que nos pacientes HBeAg-positivos.
(SB 9200 an oral selective immunomodulator is safe and efficacious in treatment-naïve, non-cirrhotic HBV patients: Results from Cohort 1 of the ACHIEVE trial – Man Fung Yuen, Carla S. Coffin, Magdy Elkhashab, Susan Greenbloom, Alnoor Ramji, Henry Lik-Yuen Chan, zam H. Afdhal, Won Kim – “The Liver Meeting® 2017 – Oral 39)
O HBcrAg e o HBV-RNA diminuem em um estudo de fase 2-a em tratamento com o ARB-1467
O ARB-1467 interfere em três partes diferentes no RNA do vírus da hepatite B.
Neste estudo, incluído 4 pacientes, ao se aplicar multiplex dosagens foram observadas reduções no HBcrAg e no HBsAg.
(HBcrAg, HBV-RNA declines in A Phase 2a Study Evaluating the Multi-dose Activity of ARB-1467 in HBeAg-Positive and Negative Virally Suppressed Subjects with Hepatitis B – Kosh Agarwal, Edward J. Gane, Wendy Cheng, William Sievert, Stuart K. Roberts, Sang Hoon Ahn, Yoon Jun Kim, Adrian Streinu-Cercel, Jill Denning, William Symonds, Patricia Mendez – “The Liver Meeting® 2017 – Oral 40)
Farmacocinética da resposta do siRNAs administrados mensalmente como ARB-001467 (ARB-1467) em uma Fase 2ª avaliando a supressão do HBeAg positivo e negativo
ARB-1467 é uma nova nanopartícula do ARN interferente (ARNs de LNP) dirigido contra os mensageiros de vírus da hepatite B (mRNAs), concebido para inibir a replicação viral.
Concluíram os autores que a farmacocinética após administração do ARB-1467 não foi bem estabelecida e os resultados requerem uma avaliação adicional. (Pharmacokinetics and exploratory exposure response of siRNAs administered monthly as ARB-001467 (ARB-1467) in a Phase 2a study in HBeAg positive and negative virally suppressed subjects with chronic hepatitis B – Timothy Eley, Robert Russ, Adrian Streinu-Cercel, Edward J. Gane, Stuart K. Roberts, Sang Hoon Ahn, Yoon Jun Kim, William Symonds, Patricia Mendez – “The Liver Meeting® 2017 – Oral 42)
Fase 1b do ensaio clínico de TG1050 uma nova Imunoterapia para hepatite B
Estudos mostram o papel fundamental de respostas imunes celulares mediadas por células T no controle da infecção na hepatite B. TG1050 é um imunoterapêutico direcionado para uma poliproteína única que cobre o núcleo do HBsAg.
A aplicação subcutânea do TG1050 em pacientes com hepatite B em tratamento com análogos mostrou ser seguro.
Aplicado em uma população particularmente sensível (não pré-imunidade contra o vetor adenoviral) demonstra um perfil de segurança robusto para o TG1050.
O estudo ainda está em andamento.
(Phase 1b clinical trial of TG1050 a novel HBV-targeted immunotherapy in NUC suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients: safety and early immunological data following single administration – Martin F. Sprinzl, Claire Fournier, Vincent Leroy, Stanislas Pol, François Habersetzer, Robert Thimme, Mang M. Ma, Genevieve Inchauspe, Céline Halluard, Kaidre Bendjama, Maud Brandely, Fabien Zoulim – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 906)
Efeitos da combinação das drogas para hepatite B, CRV431 e TXL testadas em ratos
O objetivo do estudo era investigar em ratos transgênicos os efeitos da ciclofilina um derivado da ciclosporina, CRV431, e um pró-fármaco nucleotídico específico de tenofovir (tenofovir exalidex, TXL) quando administrados de forma individual ou combinados.
Foi estudado o percentual de redução nos níveis de DNA da hepatite C versus controle em ratos transgênicos, mas não foram apresentados os resultados devido ao estudo estar em andamento.
(Independent and Combinational Anti-HBV Effects of CRV431 and TXL in the HBV Transgenic Mouse Model – Robert T. Foster, Daren R. Ure, Daniel J. Trepanier, Jill Greytok, John Z. Sullivan-Bolyai, Philippe Gallay – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 907)
Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do GSK3389404, um oligonucleótido anti-sense para o tratamento da hepatite B crônica
Trata-se de um estudo randomizado, duplo cego, com placebo cem grupo controle, para avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do GSK3389404 (GSK404) droga da 2º geração, anti-sense (GalNAc conjugated), um oligonucleótido.
O GSK404 demonstrou bom perfil de segurança, farmacocinética proporcional à dose, meia-vida plasmática baixa e nenhuma acumulação de plasma após múltiplas doses semanais.
GSK404 está atualmente sendo avaliado em pacientes com CHB em um estudo de Fase 2a
(Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of GSK3389404, an Antisense Oligonucleotide for the Treatment of Chronic Hepatitis B (CHB) Infection: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation, First Time in Human Study – Kelong Han, Jennifer Kim, Rob Elston, Stuart Oliver, Sharon Baptiste-Brown, Shuguang Chen, Soumi Lahiri, David Gardiner, Matt Davies, Frans van den Berg, Melani Paff, Dickens Theodore – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 918)
AL-034 (ou TQ-A3334), um Receptor 7 Agonistas para o Tratamento Oral da hepatite B crônica
AL-034, um receptor oral tipo 7 (TLR7) em desenvolvimento clínico para o tratamento da hepatite B crônica, poderá desempenhar um papel importante restaurando as respostas imunes ao vírus da hepatite B em regimes de tratamento finito.
Concluem os autores que o AL-034 é potente e seletivo com efeito anti-viral e atividade anti-inflamatória.
Administração oral do AL-034 em ratos resultou em potente anti-HBV atividade com seroconversão do HBsAg, apoiando ainda mais futura investigação do AL-034 em pacientes com hepatite B.
(AL-034 (or TQ-A3334), a Selective Toll-like Receptor 7 Agonists for the Oral Treatment of Chronic Hepatitis B Virus Infection An De Creus, Tine Thoné, Thierry Verbinnen, Dorien Verstappen, – Christel Van den Eyde1, Tim Vervoort1, Zhengxian gu, Qiong Zhou, Fei Sun, Ya Sun, Charles Z. Ding, Xiquan Zhang, Ling Yang, Xin Tian, Hongjiang Xu, Frederik Pauwels, Leonid Beigelman, J Fry, Tse-l Lin – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 919)
Estudo de dosagens múltiplas no núcleo do vírus da hepatite B com o GLS4JHS
GLS4JHS é um novo antiviral de dihidropirimidina que pode interferir no núcleo do vírus da hepatite B. O mecanismo de ação é semelhante ao Bay41-4109.
A combinação de GLS4JHS e Ritonavir foi bem tolerada e produziu uma diminuição substancial nos níveis de DNA do vírus da hepatite B, o que pode ser combinado com outra droga para tratar a hepatite B no futuro. Com base nesses resultados, GLS4JHS foi recomendado para avaliação adicional em testes de fase II.
(Multiple Dose Study of GLS4JHS, Interfering With The Assembly Of HBV core particles, in Patients Infected with Hepatitis B Virus – Yanhua Ding, Junqi Niu, Hong Zhang, Hong Chen, Cuiyun Li, Xiaojiao Li, Jingrui Liu, Min Wu, Xiaoxue Zhu, Guiling Chen, jiajia mai, yuan hu – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 920)
Fase 1a da Segurança e Farmacocinética do ABI-H0731, um Novo Core Protein Allosteric Modificador (CpAM) para o tratamento da hepatite B
ABI-H0731 é um novo Core Protein Allostic Modifier (CpAM) que seletivamente alveja a proteína do núcleo viral, uma proteína do vírus envolvida em várias etapas do ciclo de vida, incluindo a geração do cccDNA.
Concluem os autores que o ABI-H0731 é uma bem tolerada CpAM,com propriedades favoráveis de farmacinetiva oral sob jejum e ou após alimentação.
A administração oral de ABI-H0731 resultou em concentrações plasmáticas previstas para fornecer potente inibição prolongada da replicação do vírus. ABI-H0731 se encontra atualmente em estudos clínicos de Fase 1b em pacientes com hepatite B cronica.
(Phase 1a Safety and Pharmacokinetics (PK) of ABI-H0731, a Novel Core Protein Allosteric Modifier (CpAM) For The Treatment of Chronic HBV Infection – Edward J. Gane, Christian Schwabe, Sandy Liaw, Eric Ruby, Leping Li, Kelvin Chan, Kashyap Patel, Patrick Smith, Richard Colonno, Uri A. Lopatin – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 926)
Segurança e Eficácia de Vesatolimod (GS-9620) em pacientes com hepatite B crônica para pacientes atualmente sem tratamento antiviral
Vesatolimod é um agonista oral de Toll-like receptor 7 projetado para ativação pré-sistêmica para minimizar exposição sistêmica e efeitos colaterais do tratamento Vesatolimod.
Em geral, Vesatolimod demonstra ser seguro e bem tolerado em pacientes com hepatite B.
Embora a farmacodinâmica dependente da dose seja consistente a indução de ISGs demonstrou que não resultou em significativo declínio do HBsAg. Avaliação a longo prazo nesses pacientes até a Semana 48 está atualmente em andamento.
(Safety and Efficacy of Vesatolimod (GS-9620) in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Who Are Not Currently on Antiviral Treatment – Kosh Agarwal, Sang Hoon Ahn, Magdy Elkhashab, Kyungpil Kim, Audrey H. Lau, Anuj Gaggar, Mani Subramanian, John G. McHutchison, Pietro Andreone, Hyung J. Kim, WanLong Chuang, Mindie H. Nguyen – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 930)
Terapia de combinação com Interferon, rhIL-2 e a vacina terapêutica aumentou a perda dop HBsAg (estúdio Endeavor)
O objetivo deste estudo foi avaliar se a terapia de combinação com interferon IL-2 recombinante (rhIL-2) e a vacina terapêutica pode induzir a perda do HBsAg em pacientes tratados com longo prazo com entecavir.
Neste estudo piloto e prova de conceito, é sugerido que pacientes HBeAg positivos que conseguem a supressão virológica e perda de HBeAg com menor nível de HBsAg no soro por tratamento com entecavir em longo prazo, terapia de combinação sequencial com imunomoduladores podem aumentar a perda de HBsAg e a restauração imune parcial.
Os resultados deverão ser validados em estudos futuros.
(Sequential combination therapy with IFN, rhIL-2 and therapeutic vaccine enhanced HBsAg loss and led to partial immune restoration in entecavir-suppressed CHB patients (the Endeavor study) – Di Wu, Peng Wang, Meifang Han, Yongping Chen, Xinyue Chen, Qi Xia, Chuanlong Zhu, Qing Xie, Jiaji Jiang, Wei Lai, Deming Tan, Xiaoguang Dou, Yanyan Yu, Jinlin Hou, Qin Ning – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 931)
O Heteroaryldihydropyrimidine GLS4 regula a montagem e a desmontagem de cápsides de HBV para inibir a formação de cccDNA
Heteroaryldihydropyrimidine (HAP) é um composto que inibe no vírus da hepatite B a montagem de dímeros de antígeno central HBV (HBcAg).
Efeitos de HAPs sobre a estabilidade e função de as cápsidas HBV pré-formadas, no entanto, não são bem compreendidas e estão sendo estudados neste artigo.
Concluem os autores que demonstram em o presente estudo de que o GLS4 poderia regularmente a montagem e desmontagem de cápsides HBV, resultando em inibição profunda da formação de cccDNA que é superior para nucleot(s)ide análogos.
Os inibidores da cápside podem então ser uma estratégia vantajosa para alcançar um melhor controle da infecção pela hepatite B.
(Heteroaryldihydropyrimidine compound GLS4 regulates both assembly and disassembly of HBV capsids to inhibit cccDNA formation – Jianghua Wang, Dong Jiang, Yingjun Zhang, Baohua Gu, Jinag Li, Qingyun Ren, Yong Li, Yunfu Chen, XueYan Wang, Haiying Zhang, Lai Wei – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 937)
O modulador HBV JNJ-379 é um potente inibidor da replicação viral nos genótipos A-H da hepatite B – (Estudo in vitro)
Foi relatada a atividade antiviral de JNJ-56136379 (JNJ-379), um potente modulador de da cápside (CAM) em fase 1 ensaios clínicos, em um amplo painel dos genótipos A-H da hepatite B avaliando o impacto do núcleo amino.
Concluem que o JNJ-379 é uma CAM HBV potente que geralmente permaneceu totalmente ativo contra um extenso painel de diversos isolados clínicos dos genotipos -A-H, independentemente da presença de nucleos(t)ide resistência analógica ou BCP / PCmutações.
JNJ-379 se encontra atualmente no desenvolvimento clínico da fase 1.
(The HBV capsid assembly modulator JNJ-379 is a potent inhibitor of viral replication across full length genotype A-H clinical isolates in vitro – Jan Martin Berke, Thierry Verbinnen, Ying Tan, Pascale Dehertogh, Karen Vergauwen, Koen Vandyck, Oliver Lenz – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 940)
Farmacocinética, segurança e atividade antiviral do Tenofovir exalidex (TXL), ums nova pro-droga de Tenofovir, administrado em indivíduos infectados com hepatite B durante 28 dias
Tenofovir exalidex (TXL) é um novo pró-fármaco do nucleótido fosfonato acíclico tenofovir (TFV).
Apresenta um perfil de segurança favorável, perfil de farmacocinética e efeito antiviral.
Os resultados obtidos até o momento justificam o desenvolvimento clínico adicional do Tenofovir exalidex (TXL) como um componente para a cura da hepatite B.
(Pharmacokinetics, Safety and Antiviral Activity of Tenofovir exalidex(TXL), a Novel Prodrug of Tenofovir, Administered as Ascending Multiple Doses to HBV-Infected Subjects: A 28 Day Study Final Analyses – Tawesak Tanwandee, Satawat Thongsawat, Wattana Sukeepaisarnjaroen, Pisit Tangkijvanich, Piyawat Komolmit, Anchalee Avihingsanon, Teerha Piratvisuth – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 943)
A Tecnologia GalXC possibilita potente e durável inibição do RNAi-Mediated do vírus da hepatite B em modelos Pré-Clínicos
A tecnologia GalXC representa uma nova classe de administração subcutânea ou intravenosa, de tratamentos com RNAi com destino a hepatócitos que pode silenciar qualquer RNA expresso com alta especificidade e longa duração.
Concluem os autores que os dados apoiam fortemente o desenvolvimento clínico de terapêutica GalXC RNAi para infecção crónica pela hepatite B e destacam a necessidade de avaliar a terapêutica pré-clínica em diversos modelos.
GalXC Technology Enables Potent and Durable RNAi-Mediated Inhibition of Hepatitis B Virus in Preclinical Models – Martin L. Koser, Kevin Craig, Rebecca Lescarbeau, Wendy Cyr, Girish R. Chopda, Weimin Wang, Bob D. Brown, Marc Abrams – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 968
Este artigo foi redigido com comentários e interpretação pessoal de seu autor, tomando como base a seguinte fonte:
Apresentações no “The Liver Meeting® 2017” – Washington – 20-24 de outubro de 2017
Carlos Varaldo
www.hepato.com
hepato@hepato.com
IMPORTANTE: Os artigos se encontram em ordem cronológica. O avanço do conhecimento nas pesquisas pode tornar obsoleta qualquer colocação em poucos meses. Encontrando colocações diversas que possam ser consideradas controversas sempre considerar a informação mais atual, com data de publicação mais recente.
Carlos Varaldo e o Grupo Otimismo declaram não possuir conflitos de interesse com eventuais patrocinadores das diversas atividades.
Aviso legal: As informações deste texto são meramente informativas e não podem ser consideradas nem utilizadas como indicação medica.
É permitida a utilização das informações contidas nesta mensagem desde que citada a fonte: WWW.HEPATO.COM
O Grupo Otimismo é afiliado da AIGA – ALIANÇA INDEPENDENTE DOS GRUPOS DE APOIO